下行性抑制系统是指从高级中枢发出经脑干等结构对由脊髓上行的伤害性刺激信号产生抑制作用的系统。目前研究得比较清楚的是脑干对脊髓背角的下行抑制系统，这一系统由中脑导水管（PAG）、延脑头端腹内侧核群和一部分脑桥背外侧网状结构组成，它们的轴突经脊髓外侧束下行，对脊髓背角痛觉信息传递产生抑制性调制，在脑干水平也抑制三叉神经脊核痛敏神经元的活动。①PAG接收来自皮层、岛叶、杏仁核(Amy)、下丘脑、楔状核、脑桥网状核和蓝斑核(LC)的传入，也接收来自脊髓的伤害性神经元传入。所以，大多数高级中枢激活产生的镇痛都可能通过PAG介导。来自脊髓的伤害性传入激活PAG中的抑制性调制神经元。PAG的传出主要终止在延脑头端腹内侧区（RVM）和外侧网状核（LRN），少量直接到达背角。PAG由两条通路对背角神经元产生下行调制，一条是PAG-RVM-背角，另一条是PAG-LRN-背角。PAG的腹外侧区是“纯粹”的镇痛区，对痛觉有高度选择性抑制，不伴随运动和自主反应，而PAG背部区除有镇痛作用外，更主要是在情绪和逃避反应中发挥作用。②RVM包括中缝大核（NRM）、网状巨细胞核（Rpg）、外侧网状巨细胞旁核（Rpg1）和网状巨细胞核α部（Rgcα）4个核团，主要接受来自前额皮层、下丘脑、杏仁核和纹状体的基底核传入，RVM传出纤维经脊髓背外侧束终止在脊髓背角。在PAG和RVM中存在两类痛觉调制神经元，由于它们的激活对背角痛觉信息传递进行调制。一类被称为“启动”神经元，其特点是动物痛反应出现前，神经元发放突然增加；另一类叫“停止”神经元，痛反应停止前几百毫秒神经元发放骤然停止。两类神经元的形态不同，作用也相反，“停止”神经元阻抑伤害性信息传递，而“启动”神经元增强伤害性信息传递，“停止”神经元既兴奋其它“停止”神经元，又抑制“启动”神经元活动，通过它们之间复杂网络联系，完成抑制性调制。③LRN接受PAG传入，其传出终止在脊髓背角。电刺激LRN可选择性抑制背角神经元的伤害性反应，损毁LRN大大减弱刺激PAG引起的背角神经元的抑制。蓝斑核（LC）是痛觉调制系统中的另一个主要结构，它的激活引起背角神经元伤害性反应的抑制，并产生伤害性痛反应的减弱。LC的下行抑制主要通过轴突与背角神经元的直接作用，也间接通过终止在PAG的纤维激活调制神经元。
下行易化系统是与下行抑制系统作用相反的一个调制系统，它使背角神经元的兴奋性增强，使痛觉更易于出现，这是一个新的研究领域，它是在研究下行性抑制系统的作用中发现的。在一般情况下，下行易化系统与下行抑制系统常常是同时被激活，但由于下行抑制系统激活所产生的效应往往大于下行易化系统，所以其效应往往被掩盖。研究表明，Rgc（延脑网状巨细胞核）/Rgcα激活产生的下行易化可能是由5-HT1型受体介导的，这一系统的具体过程是痛觉研究领域的新课题。
下行调制系统的主要结构中均含有多种经典神经递质(neurotransmitter)和神经肽，目前的研究主要集中在阿片肽(opioid eptides)和单胺类递质。研究表明：①脑啡肽和强啡肽能胞体和末梢分布在下丘脑、杏仁核、PAG、RVM和背角的Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅹ层，但两种肽的分布并不完全重叠。β内啡肽能胞体存在于弓状核（Arcu）和孤束核。下丘脑中的β内啡肽能纤维沿第Ⅲ脑室壁终止在PAG、LC。在脊髓Ⅹ层也有少量的β内啡肽能纤维。阿片类药物微量注射到PAG、RVM和背角产生很强的镇痛作用，纳络酮可部分减弱电刺激PAG和NRM的镇痛效应。②RVM的5-羟色胺(5-HT)神经元既有与脊丘束神经元的单突触直接联系，也有通过背角脑啡肽中间神经元介导与脊丘束神经元的多突触联系。5-HT直接作用于脊髓可抑制脊丘束神经元的活动，产生镇痛效应，这种效应通过突触前和突触后抑制产生。背角的Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ层的去甲肾上腺素（NA）末梢来自延脑外侧网状核和脑桥背外侧核群，PAG和RVM接受NA能纤维的支配，NA的排空或脊椎管内给予NA拮抗剂可以减弱5-HT激动剂引起的镇痛效应，椎管内注射5-HT也减弱NA引起的镇痛，所以，NA和5-HT对脊髓伤害性传递的调制是相互依赖的，5-HT介导的痛觉传递的抑制有赖于脊髓NA系统的完整。此外，各中枢也均起了不同作用。
（五）疼痛的分子生物学
分子生物学是在分子水平上研究和解释生命现象的一门新兴学科，这方面的理论和技术在疼痛研究中已得到广泛应用，并取得了显著的成果。
1、初级传入的分子机制 最近的研究发现一些关键性的离子通道在正常换能及其调制过程中起重要作用。研究表明，伤害性感觉初级传入能被伤害性刺激强度的温度、机械及有害化学物质激活，其中热伤害性换能涉及热刺激引起的细胞内钙水平升高而激活的非选择性阳离子通道和被热伤害性刺激激活的辣椒素受体；机械刺激可能引起细胞骨架发生变形可以激活机械感觉的感受器细胞的特异性离子通道。
研究表明，特异性电压门控通道在炎症痛中起重大作用，其中引人注目的是河豚毒素（TTX）不敏感的钠通道在炎症介质所致的初级伤害性传入敏化中扮演了重要角色。实验观察到前列腺素E2可以增加对TTX不敏感的钠通道的峰电流，并使激活曲线和静态失活曲线向超极化迁移，这种现象对急、慢性炎症痛的理解非常有帮助。
配体门控离子通道在外周神经疼痛发病机制中、第二信使在组织损伤后炎症引起的初级痛觉传入末梢的敏化中也起重要作用。
2、FOS蛋白与疼痛 研究表明，FOS蛋白可能是疼痛在分子水平的一个标志，FOS蛋白是原癌基因c-fos的表达产物，是一种核内磷酸蛋白，FOS蛋白可与其它核内DNA结合蛋白组成调节转录的AP-1复合物，从而干扰其它基因的转录速率。当外界刺激引起第二信使变化诱导c-fos表达时，FOS蛋白将第二信使介导的短时程信号在基因表达上转换为长时程信号，从而使感觉信号的传入发生改变。将FOS蛋白作为疼痛分子水平标志的主要依据有五个方面：
（1）FOS蛋白是伤害性刺激的标志物：外周伤害刺激数分钟后脊髓背角突触后神经元内c-fos的mRN A增多，1～2小时内c-fos的mRN A翻译出的产物FOS蛋白增多。FOS蛋白免疫阳性细胞主要集中在脊髓背角Aδ和C纤维传人终止的Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ层，而非伤害性传入终止的Ⅲ、Ⅳ层FOS蛋白免疫阳性细胞却很少。可见，伤害刺激可引起脊髓背角特定部位FOS蛋白表达。所以 FOS蛋白可作为伤害刺激的标志物。