随着对成瘾行为生物基础认识的逐渐深入，药物成瘾相关的渴求和复吸行为等心理依赖问题，受到了越来越多的重视。在成瘾药物作用下，神经系统发生长时程适应性改变，这种长时程的神经适应性改变，成为以强迫性觅药和复吸为核心特征的依赖行为的物质基础。特别是异常学习记忆的快速形成、长久保持和高度唤醒，与成瘾行为的发生与发展有着重要关系。这种联系体现在行为、细胞分子及基因表达与调控等不同方面。

    本课题围绕学习、记忆、情绪及应激等心理因素与复发的关系，建立了阿片类物质心理依赖的多种动物行为模型。在此基础上，从情绪相关学习、记忆在成瘾行为中的作用，不同神经核团与神经递质系统活动性的改变，应激相关因素易化的成瘾易感性，自然奖赏与成瘾药物奖赏相关记忆的比较研究等方面，对应激与记忆相关的吗啡心理依赖及复发的脑机制进行了系列研究。

    研究内容主要包括如下几个方面： 1）空间及正负性情绪相关学习记忆与成瘾行为获得、保持及受环境调控的复发动机的关系；2）习惯化学习与习惯形成与阿片类物质心理依赖的关系；3）环境应激对成瘾行为获得、保持的影响及其中枢机制；4）成瘾易感性的行为遗传学基础及其与后天环境因素的交互作用；5）学习记忆活动与药物心理依赖关系大鼠及小鸡模型的比较研究；6）人类成瘾患者情绪异常激活的功能影像学研究等。探索环境记忆或应激事件与心瘾产生，激活之间的本质联系，研究其生物本质，以寻找有效的对抗方法。

　　1 学习、记忆在成瘾行为中的作用及其相关脑结构

　　1.1 空间学习记忆能力与成瘾行为效应的关系

　　研究表明成瘾药物导致的脑内神经递质系统的长时程适应性改变，其中大部分和脑内学习记忆环路的激活及分子改变存在重要的重合。药物成瘾的异常学习假说认为，强迫性觅药行为的形成、保持与复吸行为的发生，和成瘾药物作用下所形成的异常学习记忆有重要关系。在吗啡产生其致瘾性的同时，也改变动物脑内的学习记忆分子并影响动物的学习能力。这种在成瘾药物作用下改变了的学习记忆能力，会使成瘾相关环境线索及用药动机突显，影响到成瘾行为的保持和复吸行为的发生。我们实验室的研究工作表明，高空间学习能力的大鼠，较之低空间学习能力大鼠，其吗啡精神奖赏CPP效应显著为高，提示两者至少存在着部分相同的神经机制[1]。研究同时表明，吗啡以剂量依赖性的方式影响动物在Morris水迷宫学习任务中的获得能力。吗啡对动物空间学习能力的影响部分通过海马-中隔的胆碱系统调控。东莨菪碱加重10 mg/kg吗啡对空间学习能力的损害，此效应可以被胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱部分逆转[2]，提示吗啡导致的动物空间学习能力的损害，部分通过胆碱M受体系统类药物在成瘾行为及学习记忆能力损害中的治疗作用与前景。

　　1.2 情绪相关学习记忆与药物成瘾

　　1.2.1 负性情绪记忆与成瘾行为效应及其脑机制

　　逃避药物戒断产生的负性情绪是产生强迫性觅药行为的重要原因之一。戒断状态下非条件负性情绪的产生或条件性负性情绪的唤起，在成瘾药物复吸行为的产生中起到重要作用。我们以条件性位置厌恶（CPA）为药物戒断产生负性情绪状态的行为模型，研究CPA形成和表达的相关脑结构及神经递质基础。研究发现，小剂量纳络酮可以诱发吗啡处理大鼠产生CPA效应；同时在中央杏仁核（CeA）呈现c-fos表达的增加，说明CeA参与吗啡戒断诱发的厌恶效应[3]。另外，在海洛因成瘾患者的功能核磁共振研究中发现，负性情绪图片诱发腹内侧前额弱[4]。说明VMPFC-CeA环路参与吗啡戒断诱发的非条件负性情绪及厌恶效应的产生。

　　我们采用6-OHDA特异性损毁CeA的DA神经元。结果发现，损毁CeA的DA系统显著抑制CPA的形成，表明CeA的多巴胺系统参与CPA效应的获得[5]。研究同时发现，拮抗CeA的D1受体，可以阻断CPA的形成，而阻断D2受体没有明显作用[6]。以上结果表明中央杏仁核的D1受体参与吗啡戒断导致的厌恶效应的产生。研究还表明，除外DA系统外，谷氨酸系统也参与负性情绪的产生过程，NMDA受体拮抗剂MK-801 阻断急性吗啡戒断导致CPA效应的获得，但是并不影响此效应的表达[7]。研究结果表明，谷氨酸系统促进吗啡戒断导致厌恶性情绪的产生，而当厌恶性情绪产生后，其条件性唤醒不受谷氨酸系统的调控，提示条件性负性情绪的唤起与非条件性负性情绪的产生可能存在不同的神经机制，其具体作用机制还有待进一步研究。

　　CPA获得的无影响种成瘾药物导致的戒断症状显著不同，但其存在的抑郁性情绪及行为表现却是相同的。提示在成瘾药物戒断下出现的抑郁性神经机制改变可能和戒断之后的复吸动机关系密切。研究初步发现，抑郁状态削弱吗啡CPP的建立；伏隔核注射D1受体激动剂SKF38393能显著逆转抑郁状态对吗啡CPP建立的影响，D2激动剂quinpirole无明显作用。苍白球区注射D1激动剂SKF38393、D2激动剂quinpirole都无明显作用 [8]。结果提示，抑郁对吗啡奖赏学习的弱化作用，是通过中脑腹侧被盖－伏隔核中伏隔核D1受体介导的，而黑质－纹状体DA神经传导通路不参与此过程。关于抑郁与成瘾的相互作用及其机制更深入的研究正在进行当中。