1.2.2 正性情绪记忆与药物成瘾效应

　　追求成瘾药物产生的正性情绪体物的始动因素。由病理性正性情绪所强化的异常学习、记忆的获得与巩固是成瘾产生的前提条件，其中基底外侧杏仁核在情绪相关记忆方面起重要作。我们的实验以条件性位置偏爱（CPP）为正性情绪研究模型，探讨了基底外侧杏仁核的DA传入纤维，在吗啡CPP效应的记忆巩固中的作用。结果发现，吗啡CPP训练后立即在基底外侧杏仁核给予选择性D1受体拮抗剂SCH23390显著抑制了吗啡的CPP效应，而训练后2个小时给药则无此效应，提示D1受体系统的激活参与到吗啡CPP记忆的巩固过程。干扰此记忆巩固过程可以显著消退吗啡的成瘾行为效应[9]。基底外侧杏仁核与中央杏仁核的DA受体，两者在正性情绪记忆的提取与再巩固中的作用正在研究当中。 精神奖赏CPP效应存基因芯片技术，考察了高、低精神奖赏CPP表达大鼠脑内基因表达的差异。结果发现，45条基因序列参与CPP效应的表达，其中29条基因序列在D1受体拮抗剂SCH23390作用下表达下调，并导致大鼠吗啡CPP效应显著下降。在检测到的29条差异表达基因中，经聚类分析发现有两类大鼠吗啡精神奖赏效应的易感性基因，一类为编码细胞结构及非免疫类功能相关蛋白的序列，另一类为编码免疫功能相关蛋白的序列。提示吗啡作为外源性物质可调控免疫系统与神经内分泌功能，进而影响吗啡精神奖赏CPP效应。在上述29条差异表达基因序列中，7条序列为未在GENDBANK中登录的新基因序列[10]。 由于药物的神经基础，因此寻找相对特异、对自然奖赏无明显影响的治疗药物非常困难。而正性情绪记忆的获得是成瘾产生的前提条件，通过加速成瘾药物的代谢来降低其精神奖赏效应，是控制由偶然用药过渡到强迫性觅药，治疗药物成瘾的有效途径。可卡因水解酶（CocE）能够加速可卡因的代谢，我们通过转基因技术制造CocE cDNA转染大鼠，考察其对可卡因的代谢与行为效应的影响，结果发现大鼠血浆内酶活性在转染后第5~7天增加到3000倍，浓度达到100mU/ml，半衰期33小时。此酶的活动性相当于3mg/kg纯化可卡因水解酶的作用，可以显著增强可卡因代谢，增加药物血浆清除率，降低可卡因的精神兴奋及其心血管效应[11]。上述结果提示，通过转基因技术加速成瘾药物代谢的基因治疗方法具有很好临床应用前景。

　　1.3 小鸡成瘾行为效应的脑机制

　　虽然在药物成瘾的研究中常用哺乳类动物作为实验对象，但成瘾药物的奖赏及致瘾作用等在其它较低等的生物（包括鸟类）中也同样存在。小鸡视觉辨别力强，神经系统早熟，纹状体多巴胺系统非常发达，便于进行神经结构方面的研究。我们实验室的前期研究工作表明，暗孵育鸡胚，生后在被动回避任务和辨别任务中存在行为损害，在E19-20日给予光照或给予皮质酮可以显著逆转这种损害；皮质酮受体拮抗剂RU38486和蛋白合成抑制剂anisomycin可以逆转皮质酮或光照所促进的记忆保持，提示皮质酮和光照促进的小鸡记忆保持通过皮质酮受体介导，并通过相应的蛋白合成影响小鸡生后记忆任务的完成[12~14]。同时，我们实验室还建立了吗啡作用下小鸡的联想性学习记忆模型，将吗啡产生的精神奖赏效应与特定颜色的小塑料珠建立联结，吗啡产生的精神运动兴奋性通过小鸡的啄珠行为加以表现，用来考察成瘾相关学习记忆的神经生物学机制。研究发现，一日龄小鸡能够形成明显的吗啡CPP效应及吗啡的精神运动兴奋性与行为敏感化效应。多巴胺转运子拮抗剂诺米芬新显著增加吗啡处理小鸡的自发活动量[15]，多巴胺D1受体拮抗剂SCH23390能阻断吗啡诱导小鸡CPP的表达，而D2受体拮抗剂雷氯必利没有作用[16]。说明多巴胺D1受体参与小鸡的吗啡精神奖赏效应的联想学习。进一步研究发现，小鸡的旁嗅叶球（LPO）和中间内侧上纹状体腹核（IMHV）在条件性位置偏爱及条件性精神兴奋性中具有重要作用，其中LPO的D1和谷氨酸NMDA受体、IMHV的NMDA受体同时参与上述两种联想性学习，而LPO的D2受体参与精神兴奋性的联想性学习，而IMHV的D1受体参与精神奖赏的联想性学习[17]。以上结果提示，在吗啡精神奖赏作用的联想性学习和与吗啡条件性精神运动兴奋性的联想学习之间存在着分离效应。

　　2 应激、易感性与药物成瘾

　　2.1 新颖寻求与成瘾药物易感性

　　动物的新颖寻求行为相当于人类的感觉寻求状态。动物的新颖寻求行为增加动物探索新环境事物的机会，且和与成瘾易感性有重要关系的中脑DA系统的活动性有重要关系。动物在新颖环境中动物运动的多少不能代表新颖寻求能力的高低，其中混杂着动物在新颖情景中应激反应性。为了更好研究新颖寻求与成瘾之间的关系，我们采用Morris水迷宫，通过连续适应，排除动物对应激反应的差异性，然后在迷宫内加入新颖物体建立了测量新颖寻求的行为模型。研究表明，新颖寻求高的大鼠吗啡CPP效应更强，而新颖环境中的自发运动与吗啡CPP无明显的相关关系，表明新颖寻求行为可以有效地预测动物的成瘾药物奖赏效应。进一步研究表明，不论在大鼠青龄期还是成龄期，高新颖寻求的大鼠其吗啡CPP效应都较低新颖寻求动物更强，说明动物不同年龄发展阶段的新颖寻求都可以预测动物的成瘾性易感性 [18]。研究同啡CPP效应更强[19]；考虑到动物的新颖寻求行为和人类的感觉寻求行为有重要关联，存在着相同的生物学基础，上述研究结果为成瘾易感人群的早期发现、甄别和社会控制提供了一定的依据。