2.2 环境应激对药物成瘾的影响及机制

　　2.2.1 应激与成瘾药物的精神兴奋运动效

　　应激不仅能诱发成瘾动物在戒断后的复吸促进成瘾现象的发生及发展。我们的研究表明，在轻微应激环境中自发运动性较高的大鼠（HR 与LR大鼠），对吗啡存在着更高的急性精神兴奋运动性，动物在更短的时间内产生行为敏感化反应。同时在连续给药下，动物保持在更高的精神兴奋状态。长时程戒断后，应激反应性较高的动物，依然维持更高水平的精神运动兴奋效应[20]。上述研究结果一致性地提示，对应激具有较高易感性的动物，其成瘾性更强，复吸的可能性更大。研究同时还发现，外源性行为应激，如社会拥挤程序，可以显著增加吗啡的急性精神兴奋效应，但存在明显的个体差异，其中HR大鼠吗啡精神兴奋效应增加程度更大，而LR大鼠不存在此效应。结果表明，应激程序不仅从整体上易化了吗啡的精神兴奋效应，同时扩大了HR和LR大鼠在吗啡精神兴奋效应上原本存在的个体差异性 [21]。这些研究结果提示，先天和后天的共同作用，决定了动物对成瘾药物的最终的易感性。

　　强迫性觅药行为是成瘾的本质特征物依赖行为后，会不惜代价地追求药物使用。我们实验室根据觅药动机与逃生动机对抗的原理，首次建立了Morris迷宫量化觅药动机模型。该模型通过求生与觅药动机的对抗，测量成瘾大鼠强迫性用药行为的强度。结果发现，在成瘾的早期阶段，吗啡和皮质酮反复同时用药，大鼠寻找站台的潜伏期显著延长，大鼠逃生行为减弱，并导致了戒断后吗啡持续觅药行为增强[22]。提示应激状态增强了动物的觅药动机。 海马是调节应激反应的关触可塑性的变化在强迫性觅药行为的产生与触发中起重要作用。我们进一步研究应激和吗啡对活体动物海马CA1区突触效能的影响，探讨应激调节觅药动机的中枢神经机制。结果表明，应激易化了低频刺激导致的突触效能降低，而急性吗啡却导致了突触效能增强。值得注意的是，应激使急性吗啡的效应从突触效能增强转变成了突触效能抑制，并且阻碍了低频刺激诱导的突触效能降低。这种突触可塑性可被糖皮质激素受体拮抗剂RU38486或NMDA受体拮抗剂AP-5阻断。慢性吗啡成瘾后，急性吗啡所致的突触效能增强和应激易化的突触效能均降低，但应激后急性吗啡导致的突触效能降低没有改变[22]。上述结果提示，在应激条件下，海马突触可塑性对阿片类药物成瘾异常记忆的形成和发展中起着关键性作用。

　　2.2.3 皮质酮参与应激调控药物成瘾过程

　　应激可以在下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）不同层次上影响成瘾药物的精神兴奋性。我们的研究表明，急性注射皮质酮促进吗啡的急性精神运动，多次注射皮质酮对吗啡的行为敏感化效应没有影响[23]；束缚应激增加吗啡的精神运动兴奋性，但对吗啡的条件性精神兴奋性、行为敏感化无显著影响[24]。结果提示，皮质酮在急性精神运动中起重要作用，但不参与行为敏感化过程。应激在HPA轴其他层次上调控成瘾药物行为效应的机制有待进一步研究。

　　2.2.4成瘾药物的无条件神经元敏感化与成瘾易感性

　　尽管成瘾相关行为效应受到药物相关环境的巨大调控，此效应依然以成瘾药物作用下脑内神经元无条件敏感化效应为基础。此效应在行为上表现为随着连续给药，动物的精神兴奋性逐步升高。且连续给药形成的无条件神经元敏感化及行为敏感化与强迫性觅药行为的最终形成有着重要关系。我们的研究表明，吗啡以剂量依赖的方式逐步增加动物的精神兴奋性[25]，且这种精神兴奋性的逐渐增加表现出显著的个体差异性。对微弱应激环境产生较高的运动性反应的大鼠较之低反应大鼠具有更高的行为敏感化效应，同时在经过长时程药物戒断后，其行为敏感化效应维持更长时间。依据药物成瘾的精神兴奋性理论，其维持更久的神经适应性改变及行为敏感化效应应该和动物戒断后的复吸行为有重要的因果关系。

　　3 自然奖赏

　　避免对自然奖赏功能的影响，可为临床成瘾行为治疗提供依据。我们的研究表明，大鼠经过条件异，但对吗啡奖赏记忆保持的时间更长[26]。成瘾药物所引起的异常学习记忆可能是导致成瘾长期存在的重要原因。研究还发现，纳络酮显著增强大鼠的吗啡CPP效应，但对食物CPP没有影响；NMDA受体拮抗剂MK-801完全抑制吗啡CPP的表达，但增强食物CPP的表达；MK-801能显著降低纳络酮对吗啡CPP表达的增强作用[27]。这些证据提示，内源性阿片或谷胺酸系统对自然和药物奖赏记忆的调控存在机制上的分离。

　　MK-801NMDA受体来实现的 [28]到伏隔核的黑色素浓集素（MCH）投射，对食物与吗啡渴求存在相反的调节作用。激活伏隔核的MCH受体促进食物CPP，抑制吗啡CPP。结果提示，外侧下丘脑到伏隔核的MCH投射参与食物与成瘾药物渴求的表达[26]。推测外侧下丘脑的MCH投射可能是食物渴求发动与终止负反馈环路的重要环节之一。MCH在治疗阿片类药物成瘾以及肥胖症等方面，具有一定的应用潜力。

　　4 研究展望

　　大量研究证明，在成瘾药物作用下，脑内形成其中药物戒断后依赖的本质，同时驱动复吸行为的发生。其中和环境应激和情绪相关学习记忆的异常表达，是药物成瘾长期存在的重要原因 [25]。已经形成的成瘾相关记忆可逆性的变化及成瘾相关环境应激对成瘾行为的易化及其所唤醒的复吸行为及其神经机制，成为目前成瘾研究的热点，包括如下几方面的问题，一，既然成瘾行为的发生以神经元的无条件敏感化为基础，环境因素在其中只是起到对此敏感化是否表达和在多大程度上表达的作用，那么环境线索诱发的复吸行为和无条件神经元敏感化的关系及其神经机制是什么？二、成瘾药物作用下，情绪相关学习记忆的异常形成及表达和药物依赖过程中所形成的无条件神经元敏感化的关系是什么？三、既然成瘾记忆的形成是一个动态的过程，什么因素能够促进记忆的巩固，具体的作用机制是什么？四，基于临床治疗的意义，已经形成的成瘾记忆在什么状态下可以削弱或删除？具体作用机制是什么？五，相对于自然奖赏相关的记忆，成瘾相关记忆的神经机制是否有特异性？针对这些问题研究已经取得重大进展[28~34]。但对具体作用机制的阐明尚存在分歧，有待进一步研究。