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生物学基础
海洛因依赖的候选基因研究进展
2010-03-18 05:40:12 来自:杨梅大夫个人网站 作者:杨梅 郝伟 阅读量:1

  我国的赵敏等在2001的报道为未发现多巴胺D4受体基因和5-HT2C受体(5-HTR2C)基因与海洛因依赖的相关性,曹丽萍等人的研究也显示海洛因依赖与DRD4 VNTR多态性缺乏关联。而绍春红等人在2006年则报道DRD4 VNTR多态性与线索诱发海洛因渴求程度有关。

  (3)多巴胺D5受体(DRD5)基因

  虽然DRD5基因被列为候选基因,但有关DRD5基因多态性与海洛因依赖关系的研究文献目前甚少,本文仅检索及一篇文献,且为阴性结果[7]。

  (4) 多巴胺转运体(DAT)基因(SLC6A3)

  意大利的一项研究显示多巴胺转运体基因(SLC6A3)多态性与海洛因依赖患者的反社会行为有关,其外显子15靠近3′端的VNTR多态性的9次重复序列可能促使海洛因依赖患者有反社会行为倾向[9]。我国针对SLC6A3多态性与海洛因依赖的病例对照研究为阴性结果。

  3、去甲肾上腺素(NE)递质系统的候选基因

  目前仅见将去甲肾上腺素转运体基因SLC6A2(16q12.2)列为候选基因[10],其作用缺乏验证,本文未检索及相关文献。

  4、5-羟色胺(5-HT)递质系统的候选基因

  (1)5-HT2A受体(5-HTR2A)基因

  5-HTR2A基因-1438G/A多态性:最近西班牙的一项关联研究显示,5-HTR2A的-1438A等位基因与海洛因依赖易感性有关,并发现在对海洛因依赖的易患性上,该多态性可能与5-HTTLPR多态性发生协同作用[11]。国内也有研究也显示5-HTR2A基因-1438G/A多态性与海洛因成瘾有关。

  5-HTR2A基因T102C多态性:国内的报道为5-HTR2A基因T102C多态性与海洛因依赖无关,未检索及国外相关报道。

  (2)5-HT2C受体(5-HTR2C)基因

  仅见国内报道未见该基因多态性与海洛因依赖有关,其作用尚待进一步验证。

  (3)5-HT1B受体(5-HTR1B)基因

  2006年Proudnikov , LaForge 等报道HTR1B基因1180A/G多态性的等位基因G在美国高加索人中是海洛因依赖的保护性因子。国内赵敏等的病例对照研究显示海洛因依赖组5-HTR1B基因G681C位点G/G基因型频率显著高于对照组,可能是海洛因依赖的危险因子。

  (4)5-HT转运体(5-HTT)基因

  虽然早在1999年曾有人报道,5-HTT启动子区重复序列长度多态性(5-HTTLPR)及D3DR基因多态性与海洛因成瘾无关[12],但2004年意大利的Gerra, Garofano 报道了西欧人、高加索人的男性海洛因依赖者的低活性5-HTTLPR基因型SS(短长度)频率较正常对照组为高,推测S等位基因与海洛因依赖易感性有关,并通过对各组样本攻击性的评分及比较,认为S等位基因对海洛因依赖易感性的作用,在具有攻击性和冲动性的个体中尤其明显[13]。

  国内李建华等于2006年报道5-HTTLPR与海洛因依赖并不相关,也与海洛因依赖共患其他精神障碍无关,但与海洛因依赖患者的焦虑程度可能相关。

  二、与阿片(OP)递质系统有关的候选基因

  Kreek和Bart等将OPRM1(μ-阿片受体基因,6q24-q25)、OPRK1( -阿片受体基因,8q11.2)、OPRD1( -阿片受体基因,1p34.3-p36.1)、PDYN(前强啡肽原基因,20p12.2-pter)、PENK(前脑啡肽原基因,8q23-q24)均列为可能的成瘾易感基因[10]。目前研究结果如下:

  1、μ-阿片受体基因(OPRM1)

  针对OPRM1基因多态性的单倍型研究显示了其多态性与阿片类物质成瘾有关,但Crowley等对美国人(包括非裔美国人和欧裔美国人)进行包含T-1793A, -1699insT, 和A-1320G三个SNP的单倍型研究,未发现其与成瘾的相关性。

  有关对OPRM1基因的118A /G多态性与阿片类物质成瘾的关系研究较多,结论不一。在最初的该多态性与阿片类物质成瘾的报道中显示,西班牙非物质依赖人群的118G等位基因频率较高,推测OPRM1基因多态性可能是物质依赖的保护性基因,但该结果在美国高加索人和非裔美国人中并未出现。Tan 等发现印度裔新加坡人的阿片类物质依赖者中118A等位基因频率较高,但针对中国人和马来人进行同样研究并未出现相似状况。与此相反,在另外的两项研究中,发现中国人群和瑞典人群的118G等位基因与阿片类物质成瘾明显相关,而且有人发现,同时携带118G、某一内含子内的SNP IVS2 和SNP 31A的海洛因依赖患者有更高的海洛因日摄入量,而IVS2 + 31A 本身也可能与海洛因的高日用量有关。2007年李建华等人又报道海洛因依赖者的118G等位基因的频率明显高于对照组。区分性别后可见男性海洛因依赖患者的118G等位基因频率、携带118G等位基因的个体数均较高。

  Gelernter等的多中心、跨人种大样本研究证实OPRM1 118A/G基因多态性存在显著人种差异,但未见成瘾相关的阳性结果。Franke 等在德国人群中进行了海洛因依赖和酒依赖的病例对照和家系传递不平衡研究,未发现OPRM1基因A118G多态性与物质依赖的相关性,且显示A118G与各内表型(包括共病及严重程度)无关,我国张明圆等在2004年也有类似阴性报道。Crowley等针对美国人群的研究也未发现A118G SNP与阿片类物质成瘾有关。

  OPRM1基因的其它多态性位点见报道的有IVS2 C1031G 多态性。Szeto等在2001年报道了IVS2 C1031G多态性等位基因与中国汉族人海洛因成瘾有关,但随后Tan等对亚洲人群包括中国人的研究并未得到相似结果。

[责任编辑]杜新忠
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