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生物学基础
海洛因依赖的候选基因研究进展
2010-03-18 05:40:12 来自:杨梅大夫个人网站 作者:杨梅 郝伟 阅读量:1

  在我国,海洛因依赖人群是吸毒者的最主要人群,海洛因依赖问题已逐渐成为社会学和医学的共同问题之一,加重了社会负担。海洛因依赖是种不顾后果的强制性寻觅和使用海洛因的行为,它不仅与心理因素和社会环境因素相关,还是种机制复杂的中枢神经功能失调。遗传流行病学研究表明遗传因素在海洛因依赖上起很大作用。近年来精神疾病基因学领域的发展发现了与海洛因成瘾可能有关的候选基因,现将这些基因进行分述。但各家报导结果不一,这些候选基因的作用尚待进一步验证。

  一、与单胺类递质系统有关的候选基因

  1、单胺类递质代谢酶基因

  (1)儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)基因

  COMT是儿茶酚胺的主要代谢酶,也是中枢神经系统单胺类递质的主要降解酶。因此COMT基因也成为可能与成瘾相关的候选基因。COMT活性与其热不稳定性密切相关,COMT的158位缬氨酸被蛋氨酸(Val-158-Met)取代,便可引起COMT热不稳定性改变,从而导致COMT活性改变。Val-COMT和Met-COMT等位基因(G472A SNP)分别与酶的高、低活性有关,前者使酶活性增高3~4倍,Val/Val基因型的酶具有高活性,Val/Met基因型的酶具有中度活性,而Met/Met基因型的酶活性低。

  Horowitz等对38个海洛因依赖的核心家系的研究发现,海洛因依赖者COMT基因Val158Met多态性的高活性等位基因val显著增加,而基因型val/val的频率也有增加的趋势[1]。Oosterhuis 等在2008年报道COMT基因的该多态性可能与西班牙女性的阿片类物质成瘾有关[2]。国内李建华等对云南汉族人群COMT基因Val158Met多态性和多巴胺DR2基因Taq1A多态性与海洛因依赖的关系进行研究,发现COMT基因Val158Met多态性与吸毒史,吸毒感受,稽延性戒断症状相关并且与海洛因依赖者合并酒精滥用相关但未发现该多态性与海洛因依赖的易感性相关。

  曹莉萍等的病例对照研究显示COMT基因的另一个多态性:-287A/G多态性与海洛因依赖的易感性有关,而Val158Met多态性和900 Ins C/Del C多态性未见与海洛因依赖相关。

  (2)单胺氧化酶A(MAO-A)基因

  MAO是体内胺类递质代谢的关键酶,包括MAO-A和MAO-B。MAO-A与多巴胺、5-羟色胺及去甲肾上腺素有较高的亲和性。一项对意大利人群的研究显示MAO-A基因启动子区VNTR多态性与男性海洛因依赖患者的冲动行为或反社会人格相关,低活性的3次重复序列倾向于反社会暴力行为和攻击性。分析MAO-A基因可能与某些共病亚型有关[3]。

  (3)多巴胺β-羟化酶(DBH)基因

  DBH催化多巴胺羟化生成去甲肾上腺素(NE),是NE和肾上腺素合成的重要酶。谢小虎等对10例海洛因依赖者和其正常同胞对照者的第9, 10, 11, 19, 20, 21和22号染色体进行以短串联重复序列(STR)为遗传标记的基因组扫描分析,结果显示D9S286, D9S167, D9S164, D10S208, D10S196, D10S18 , D10S1693, D20S195和D22S423位点附近可能存在海洛因依赖的易感基因,多巴胺β-羟化酶基因可以作为候选基因。他们后来的研究显示多巴胺β羟化酶基因-1021C/T 多态性总体上与海洛因依赖无关,但与吸毒的个别表型有关,并显示T等位基因与海洛因较高的日应用量相关。

  (4)色氨酸羟化酶1(TPH1)基因和色氨酸羟化酶2(TPH2)基因

  TPH是催化5-羟色胺合成的限速酶。最近Nielsen , Barral 通过病例对照报道在西班牙人群中TPH1的rs1799913多态性与TPH2的rs7963720 多态性相互影响,并作用于海洛因成瘾。而且发现,TPH1的rs1799913多态性也与TPH2的rs4290270多态性相互影响并作用于海洛因成瘾。而在非裔美国人,TPH2基因的一个特定的单体型明显与海洛因成瘾相关[4]。

  2、多巴胺(DA)递质系统的候选基因

  (1)多巴胺D2受体(DRD2)基因

  针对中德两地人群的研究显示,DRD2基因的一个单倍型片段(自TaqIB即SNP3的5',端至TaqIA即SNP10,距离基因3'端10kb,包含8个SNP, 长度25.8 kb)中,携带TaqIB1 等位基因的单倍型A与中国人海洛因依赖的易感性有关。另外,发现接近SNP6 (intron 6, ins/del G)的再重组“热点”区的两个子单倍型可能是德国人海洛因依赖发生的保护性因素。因此认为,DRD2基因可能是中国人海洛因依赖的易感基因,而在德国人,则与海洛因依赖不易感相关[5]。又有一项西班牙人群的病例对照研究显示,DRD2受体基因TaqI A多态性的基因型与海洛因依赖相关,而其单个等位基因则仅与男性患者有关[6]。

  国内的研究报道线索诱发海洛因渴求程度与DRD2基因TaqI A多态性有关[7]。而邵徐振波等对海洛因成瘾与DRD2基因关系的大样本(1000例)研究显示,除启动子-141CIns/Del在成瘾和正常对照组分布有差异外,ser311cys、TaqI并无显著差异。曹莉萍等也发现DRD2基因-141CIns/Del多态性与海洛因依赖的易感性相关。相反,邵春红等人则未发现DRD2-141C Ins/Del多态性与海洛因依赖有关。

  (2)多巴胺D4受体(DRD4)基因

  Kotler曾报道以色列人DRD4外显子III的可变串联重复序列长度多态性(VNTR)7次重复序列可能与海洛因依赖易感相关,而Franke, N?then等对德国人群的病例对照和家族关联研究则未发现DRD4外显子III VNTR多态性与海洛因依赖有关。匈牙利的Szilagyi 等发现DRD4基因启动子区的-521 C/T SNP(单核苷酸多态性)与海洛因依赖有关,并且发现DRD4基因的-521 C/T SNP在作用于海洛因易患性上,可能存在着与5-HTTLPR多态性(5-HT转运体基因启动子区重复序列长度多态性)的相互作用。但未发现DRD4的其他多态性与海洛因依赖相关[8]。

[责任编辑]杜新忠
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