四、胍丁胺和咪唑啉受体作用系统与阿片精神依赖和复发

　　1984年Bousquet等人在研究可乐定的中枢降压原理时发现，去甲肾上腺素只能抑制〔125I〕—可乐定与动物脑膜制备结合的70％，而剩余的30％能被具有咪唑啉结构的化合物所竞争，据此他们将此类受体称作咪唑啉受体。目前，人们把咪唑啉受体分为I1，I2和I3三种亚型。多数学者认为I1为细胞膜受体，在药理学上与I1咪唑啉受体激动剂中枢降压作用有关；I2主要分布在线粒体膜上，与体内胺类及其它物质代谢有关；I3的亚细胞分布和功能尚不十分清楚。我们尚未发表的初步工作已经证明，I1咪唑啉受体不是G蛋白偶联受体。1994年Li等人首次在牛脑中发现了胍丁胺及其合成酶的存在。现已证明，胍丁胺是左旋精氨酸在左旋精氨酸脱羧酶（胍丁胺合成酶）作用下脱羧基的产物；是一类新的神经递质和/或神经调质；是咪唑啉受体的内源性配体。2000年美国的Piletz教授成功地克隆了人源性I1咪唑啉受体，为进一步深入研究I1咪唑啉受体的功能作出了重要贡献。

　　1996年Kolesnikov等首次报道胍丁胺能显著增强阿片类药物镇痛，抑制其所致的耐受。在Kolesnikov工作的基础上，我们实验室分别以小鼠、大鼠和恒河猴为实验动物，分别采用灌胃和皮下注射两种给药途径在多种实验模型上充分证明胍丁胺本身对神经源性疼痛、炎症性疼痛、化学刺激性疼痛均有不同程度的镇痛作用；能增强吗啡镇痛，使等量吗啡镇痛作用增强50—100％，使达到相同镇痛强度的吗啡用量减少1—2倍；对吗啡耐受、躯体依赖和精神依赖具有明显的预防和治疗作用；在恒河猴10周慢性处理实验模型上观察发现，灌胃给胍丁胺能剂量依赖性的抑制纳络酮催促引起的吗啡依赖动物的戒断综合征。灌胃给胍丁胺80mg/kg能使恒河猴的戒断分数较对照组减少70％以上。80％单纯吗啡对照组恒河猴在注射吗啡时主动暴露注射部位，而胍丁胺80mg/kg组动物均拒绝配合注射吗啡。胍丁胺的上述药理作用均能被咪唑啉受体拮抗剂咪唑克生所阻断，提示胍丁胺的上述阿片功能调节作用可能与其激活咪唑啉受体相关。我们的研究还发现，胍丁胺与阿片受体无直接作用，它产生上述作用的机制与其抑制纳络酮催促引起的吗啡依赖大鼠海马、丘脑和纹状体单胺类神经递质释放、抑制吗啡长期作用引起的快速脱敏及吗啡长期作用引起的信号转导系统的代偿性适应，如纳洛酮催促诱发的cAMP超射、NOS活性上调等有关。另一方面，我们采用咪唑克生干扰咪唑啉受体功能或左旋精氨酸脱羧酶抗体减少内源性胍丁胺含量均能抑制吗啡镇痛、加重吗啡耐受；而给予胍丁胺降解酶抑制剂二氟甲基鸟氨酸或氨基胍以提高内源性胍丁胺含量，则能增强吗啡镇痛、对抗吗啡耐受。这些结果不仅进一步支持了外源性胍丁胺能够影响吗啡药理作用的观点，更重要的是，它提示咪唑啉受体（I1和/或I2）及其内源性配体胍丁胺可能构成了一个新的阿片功能调节系统，对阿片功能起着双向调控作用。

　　胍丁胺急性毒性较低，灌胃给药LD50大于5g/kg，无致突变作用。静脉给胍丁胺40mg/kg对循环系统无影响；灌胃给胍丁胺200—800mg/kg对呼吸、循环和中枢系统功能无影响。

　　依据上述临床前药理学实验结果，胍丁胺有可能发展成为一个针对非阿片作用系统、具有新作用机制的脱毒防复发药物并用于临床。