4 阿片受体介导的信号转导机制
4.1 ptx-敏感性g蛋白在信号转导中的作用
阿片受体属于g蛋白偶连受体，其功能作用各不相同。在大鼠心脏上刺激κ阿片受体引起的［ca2+］i的变化，可被ptx所阻断，而不能被酪氨酸磷酸化酶的抑制剂所阻断，表明刺激κ阿片受体后对plc-ip3途径的激活是由ptx-敏感性g蛋白介导的［6］。在人神经母细胞瘤和ng108-15细胞中，激动μ和δ阿片受体对ip3或［ca2+］i的作用也同样可被ptx所阻断。上述研究证明，激动阿片受体后，可激活ptx-敏感性g蛋白-plc-ip3途径，从而使［ca2+］i发生变化。然而，有实验显示［7］，在豚鼠的cns内，刺激阿片受体后，可经由ptx-敏感性g蛋白抑制gtp激动plc活性。这与上述ptx-敏感性g蛋白激活plc活性的结果相反。这种在不同组织中ptx-敏感性g蛋白对plc的不同作用，是由于激活了κ阿片受体的不同亚型所致，因为在鼠心脏和豚鼠的cns内存在不同的κ阿片受体亚型。关于其中的机制还需进一步研究。
4.2 camp在信号转导中的作用
当交感神经活性升高时，激活的β-ar可引起心肌细胞内camp含量和经l-型ca2+离子通道ca2+的内流增多，导致细胞［ca2+］i超载，从而诱发［ca2+］i振荡和心律失常。已知在cns中，刺激阿片受体可抑制腺苷酸环化酶，从而降低camp水平。阿片受体的激活可对β-ar产生负性变力作用，抑制其致心律失常的作用，提示此作用可能经由camp通路介导。yu［8］发现，u50488h可抑制forskolin(腺苷酸环化酶的激动剂)引起的心肌细胞［ca2+］i振荡作用，且可显著减少心脏中ne对camp含量的影响。这说明κ阿片受体抑制β-ar所产生的抗心律失常作用是由camp依赖性通道介导的。对δ受体的研究也得出了类似的结论。
4.3 ip3在信号转导中的作用
越来越多的研究表明，心脏上的阿片受体与另外的第二信使系统相耦联。在鼠的心室肌细胞，u50488h会引起ip3含量的增加和相伴随的［ca2+］i的升高。在ng108-15细胞，用δ受体激动剂刺激δ受体，可通过激活磷脂酶c(plc)而使［ca2+］i从ca2+池移出。故设想激动心脏阿片受体而引起的细胞［ca2+］i升高的作用是通过第二信使(ip3)进行的。已知li+可抑制磷酸肌醇循环中的许多中间环节，减少生成ip3的底物-肌醇。研究发现，在心肌细胞，li+(10mmol/l)不仅降低了ip3的反应，同时也降低了［ca2+］i的反应。加入生成ip3所必须的底物肌醇，不仅能对抗li+影响阿片受体激动剂生成ip3的作用，同时也能对抗li+影响［ca2+］i的作用。sheng［9］也证明在心肌细胞，激动阿片受体所引起的［ca2+］i的升高是由ip3介导的。
4.4 katp通道在信号转导中的作用
atp依赖的钾通道(katp通道)是心肌普遍存在的离子通道，μ、δ受体可与katp通道偶联，schultz等［10］在整体大鼠心脏模型上观察到，katp通道阻滞剂格列本脲可阻断ipc及吗啡诱导的限制心肌梗死范围作用，用格列本脲亦可阻断δ1受体激动剂tan-67的心肌保护作用。提示阿片受体激动后，可通过katp通道产生保护作用。国内最近报道了用u50488h刺激心脏κ阿片受体模拟对心脏的延迟性保护作用［11］。实验结果显示u50488h可显著减少心肌梗死面积，此作用可被心脏κ阿片受体的选择性阻断剂nor-bmi阻断。心肌缺血前24h阻断细胞膜katp或线粒体katp，u50488h的延迟性心脏保护作用可被显著减弱；开始缺血前阻断细胞膜katp或线粒体katp，只有5-hd可以抑制up的延迟性心脏保护作用。提示u50488h可通过刺激心脏κ阿片受体产生延迟性的心脏保护作用，细胞膜katp和线粒体katp同时参与此作用的触发；而只有线粒体katp还同时作为晚期效应器介导了此保护作用。
4.5 pkc在信号转导中的作用
蛋白激酶c(pkc)可通过心脏上的多种受体调节心脏功能。ventura等［12］观察到,u50488h可激活pkc，升高胞浆的ph值，此作用可被pkc的拮抗剂(stau-rosporine)所阻断。这提示pkc也介导心脏中κ阿片受体的作用。bian［13］的研究发现，pma(pkc的激动剂)可通过降低电诱导的［ca2+］i瞬变和camp的含量模拟刺激κ阿片受体的作用，而用pkc的拮抗剂(staurosporine或chelerythrine)可减弱κ阿片受体的作用。这提示刺激κ阿片受体所产生的作用至少部分是通过pkc介导的。已知在心室肌细胞，咖啡因可激活肌浆网(sr)上的ryanodine受体操纵的ca2+通道引起的［ca2+］i瞬变,u50488h可减弱此作用。用chelerythrine(pkc的特异性抑制剂)，可明显减弱u50488h对咖啡因引起［ca2+］i瞬变的抑制作用，提示pkc可能与［ca2+］i在sr中的转运有联系。刺激κ阿片受体后测量ip3的含量，发现staurosporine可抑制κ阿片受体引起［ca2+］i瞬变作用，而不会对由u50488h引起的ip3的升高产生影响。表明刺激κ阿片受体对pkc的激活并没有ip3的参与，而是独立进行的。因此,pkc可能直接作用于sr。同时,在心脏上发现pkc可抑制sr对ca2+的回摄支持了这一观点。所以，激动心脏上的阿片受体后所激活的细胞内信号转导途径，除了ptx-敏感性g蛋白-plc-ip3-ca2+途径和ac-camp途径以外，还有独立的plc-pkc途径。当激动心脏上的阿片受体后，ptx-敏感性g蛋白被激活，进而激活plc，plc将二磷酸磷脂酰肌醇水解为ip3与dag，ip3作用于sr上的受体，引起ca2+的释放，影响［ca2+］i稳态；而dag可激活pkc，抑制sr从胞浆中回摄ca2+，加强了阿片受体激动后耗竭sr中ca2+的作用。
综上所述，阿片肽和阿片受体自发现以来，就成为了生命科学的研究热点，随着研究的不断深入，阿片肽及阿片受体的作用机制业已逐渐被阐明。阿片肽及阿片受体除在中枢系统中具有重要的镇痛作用外，其在外周，特别是心脏，可通过作用于心肌细胞膜上的阿片受体，对心肌产生调节作用。其在心肌细胞内的信号传递涉及到g蛋白-plc、ac-camp、katp及pkc等途径，在心脏疾病的发生发展中具有重要的病理生理学意义，为临床治疗心脏疾病提供了新的思路。
【参考文献】
［1］ martin wr.the effects of morphine and nalorphine-like drugs in the non dependent and morphine-dependent chronic spinal dog［j］.j pharmacol exp ther,1976,197:517.