睡眠如何帮助我们学习和巩固记忆是一个困惑我们许久的问题。早在公元1世纪，古罗马雄辩家Quintilian就对睡眠的作用有过评价，他说：“在睡了一觉之后，之前无法记住的内容突然间就清晰地出现在脑海中。很多人认为睡眠的过程正是导致人们遗忘的过程，但事实上，通过睡眠却恰恰可以加强我们的记忆。”虽然这个现象对他来说可能是显而易见的，但是对科研工作者却并非如此简单。直到1994年，Karni和Sagi等人发表了一篇非常重要的论文，不过这篇论文的内容却并未引起睡眠研究领域及记忆研究领域同行的关注。但是在最近这10年里，有关睡眠对学习及记忆功能作用的论文发表数量激增，比以前增加了5倍。这是因为分子生物学、细胞生物学、生理学以及行为科学等各个学科都发现，睡眠的确与记忆强化巩固过程有关。
现在该研究领域面临的主要问题是“睡眠”、“记忆”以及“巩固记忆”这些现象都非常复杂，而且并非都是独立事件。本篇综述将首先对上述复杂的生理现象及术语进行解释，然后将介绍一些既往对人类程序性学习现象的研究中所取得的更为可靠的证据。而后，将从更广阔的视角，对能支持睡眠能帮助巩固知觉技能程序记忆（perceptual skill procedural memory）、运动技能程序记忆（motor skill procedural memory）、陈述性记忆（declarative memory）和复杂认知程序记忆（complex cognitive procedural memory）的行为学证据进行阐述。本文汇集了分子生物学、细胞生物学、神经生理学、脑成像学以及睡眠梦境研究等各学科的证据，并发现所有这些研究成果都支持一个观点，即睡眠能帮助巩固记忆。
1. 睡眠与记忆的关系
记忆的类型不只一种。比如法国首都是哪里？你昨晚吃了什么？怎么骑自行车？要回答上述这三个问题，你必须调动你学过的知识和储存的记忆，但这三种记忆完全不同。我们大脑里有多重记忆系统，它们分门别类地将不同种类的记忆储存到大脑中不同的地方，而且很有可能是以不同的形式储存这些记忆的。
通常，我们可以将记忆分成陈述性记忆和非陈述性记忆，其中陈述性记忆指的是人们可以说得出的记忆，比如法国的首都是哪里或者昨晚吃的什么东西之类；而非陈述性记忆指的是那些我们可以不需要思考，下意识就能做出来的那些事情，比如骑自行车或者说服警察，免除罚单等（图1）。
关于“记忆巩固”过程究竟包括哪些过程，到目前为止还没有得出一致意见。最开始，“记忆巩固”指的是记忆稳定的过程，经过了这个过程，记忆就变得牢固，不再容易被“干扰”。但是人体在对感觉运动经历过最初的编码之后，经过一段时间会发生一系列细胞、分子和系统水平的改变，这些过程都是无意识的、自动发生的，经过了这些变化，记忆得到了稳固和加强，变成了持久的、最佳的整合记忆。这个过程里不只是在突触局部会发生细胞和分子水平的变化，而是整个系统水平对单个的记忆进行重组和整合。这些额外的记忆巩固过程非常需要睡眠的参与，本文把上述所有的过程都归到“记忆巩固”这个词的概念下。不过需要注意的是，到底有多少种不同的记忆后编码（post-encoding）过程我们还不得而知，也不知道如何定义这些过程，更不知道应该把哪些过程“收纳”到记忆巩固的过程中来。比如记忆稳定过程并非绝对的概念，因为这就可能意味着没有其它记忆增强或重组等巩固过程了。
我们说记忆巩固需要依赖睡眠，是因为我们认为记忆巩固过程是睡眠中最首要的过程。但是大部分与睡眠相关的过程都可以发生在觉醒状态下，而与睡眠无关的活动也可以出现在睡眠过程中，比如清醒时出现的幻觉和梦游等。不过无论如何，试验发现在大多数情况下，睡眠依赖性的过程都只发生在睡眠状态下。
虽然我们对记忆过程以及记忆巩固过程还一无所知不同，但是我们对人体睡眠过程还是研究得比较清楚的。整晚的睡眠是由REM睡眠和NREM睡眠交替组成的，每个周期（一次REM睡眠和一次NREM睡眠）约90分钟。其中NREM睡眠又可进一步分为I期至IV期（图2）。III期睡眠和IV期睡眠是整个睡眠过程中睡眠程度最深的睡眠，这两期睡眠也被称作慢波睡眠（SWS），因为此时的脑电波为慢波，频率为0.5~4Hz。睡眠的分期不仅表现在睡眠深浅程度上的不同，还表现在做梦的频率和强度上有所差异。而且在不同睡眠期里，脑电图、眼球运动、肌张力、大脑皮质回路的神经调节、局部脑兴奋程度以及记忆系统之间的相互联系等等这些指标都会有所差异。REM睡眠、II期睡眠和SWS睡眠都与睡眠依赖性记忆过程有关，因为在这些睡眠期中都有特异性大脑皮质神经元同步活动，比如脑桥-枕状膝脑电波（ponto-occipitogeniculate wave）活动、REM睡眠期中的θ节律、II期睡眠中的睡眠梭状波（sleep spindle）以及SWS睡眠期中的慢波脑电波。
2. 睡眠依赖性的记忆强化机制
有三个实验室召集了志愿者进行了三项不同的实验。这三项实验分别是视觉表面特征分辨实验（visual texture discrimination test）、运动顺序实验（motor sequence test）以及运动适应实验（motor adaptation test）。所有这些实验都证明，志愿者在经过一夜的睡眠之后表现都会好很多。实验结果还表明，经过整晚的睡眠之后，志愿者试验成绩的改善程度与他们的某些特定睡眠阶段或睡眠事件相关，而且部分或完全剥夺志愿者的睡眠均会影响试验成绩的提高。
这些结果都确定无误地表明，睡眠有助于记忆巩固，尤其是有助于记忆增强。但是这其中的细节还不清楚。视觉表面特征分辨实验成绩的提高与REM睡眠及SWS睡眠的水平有关；运动顺序实验的成绩则与II期NREM睡眠相关；而运动适应实验的成绩则与SWS睡眠相关。因此，虽然这些程序性技能是依靠睡眠来巩固的，但似乎它们并不只依赖某一期特定的睡眠。相反，每一期睡眠似乎都与这些记忆巩固过程有关。于是我们猜想，在漫长的进化历程中，各期睡眠各自为不同的记忆巩固过程提供了一种相应的大脑活性状态。下面，我们将依次详细介绍上述这三个实验过程。
2.1 视觉表面特征分辨实验
好几项研究都已表明睡眠可以增强志愿者在前后景分辨实验（foreground–background discrimination task）中的成绩（图3a-c）。本项实验中，志愿者需要从水平网格条块背景中分辨出斜纹条块的方向。虽然早期有研究显示，如果剥夺志愿者的REM睡眠会影响他们成绩的提高水平，而剥夺SWS睡眠不会造成影响，但是后来的研究发现，实际上REM睡眠和SWS睡眠都会对实验成绩造成影响。比如，成绩提高的水平与整晚睡眠前1/4段时间里SWS睡眠的长度（r=0.70, P=0.01）以及整晚睡眠后1/4段时间里REM睡眠的长度（r=0.76, P=0.004）均有关，这说明，这种记忆巩固过程是需要两个不同的睡眠阶段的，首先是SWS睡眠，然后是REM睡眠。而这两个指标的乘积SWS1×REM4与志愿者的成绩相关性更高（r=0.89, P<0.0001，图3b）。此外，在志愿者经过训练之后的当晚剥夺他们的睡眠也会影响成绩的提高，哪怕之后再经过两晚睡眠的修整，到训练之后的72小时进行测试，成绩依然不理想（图3c中绿色条块）。如果保证了训练后头3个小时的睡眠（主要是SWS睡眠，平均SWS睡眠时间为74分钟，REM睡眠时间为24分钟），会对成绩提高起到明显的帮助作用，但是保证最后3小时睡眠（主要是REM睡眠，平均SWS睡眠时间为32分钟，REM睡眠时间为58分钟）则无法起到这么明显的作用。但是如果保证了整晚的睡眠，成绩提高的效果要比保证头3个小时睡眠高出3倍。
在训练后的当晚，记忆得到巩固之后，在第二晚再也无法获得提高了（图3a）。但是随后的睡眠又会带来一些帮助（图3c）。因此，睡眠依赖性的记忆增强过程持续至少48~96小时，这比记忆巩固过程中的稳定步骤需要的时间要多出一个数量级。
2.2 运动顺序实验
在这项叩指测试（finger-tapping task）中，志愿者需要尽可能又快又准地在电脑键盘上敲击出一系列数字字符，比如4–1–3–2–4等。或者要求志愿者用拇指按一定顺序碰触其它手指。在键盘敲击试验中，经过1分钟的练习，志愿者的成绩都会稳步提高，随后就会达到平台期（asymptote），经过12个为期30秒的练习之后，成绩只能提高约60%。间隔4至12个小时之后再次检测，成绩也没有明显提高（只提高了4%, P=0.13）（图3d左侧绿色柱状图）。不过如果经过了一晚的睡眠，我们发现志愿者的成绩可以提高20%（P>0.0001，图3d左侧红色柱状图）。这种成绩的提高与整晚睡眠中最后1/4时间里的II期NREM睡眠的时间长度有关（r=0.72, P=0.008，图3e）。虽然白天的训练不能显着提高成绩，但晚上90分钟的“打盹”却可以让志愿者的成绩比白天提高16%。72小时之后再次测试的成绩提高了26%，而24小时之后测试的成绩只提高了17%（P=0.07）。这说明，与视觉表面特征分辨实验一样，除了第一晚，后面的几晚睡眠同样对提高记忆有帮助。在手指触碰试验中，如果在训练后当晚剥夺志愿者的睡眠，相比保证了睡眠的志愿者，成绩提高的幅度会大幅下降超过75%（P<0.001，图3f右侧图）。同样，给与相同时间的睡眠与给与相同时间的练习相比，成绩也会显着提高（P<0.001，图3f左侧图）。
睡眠除了能提高反应速度之外，还能提高准确性。虽然志愿者经过了12个小时的训练，但是测试速度及准确性成绩都没有明显的提高，速度成绩只提高了4%（P=0.13）；出错率反而增加了9%（P=0.46）。但是如果经过了一晚的睡眠，情况则完全不同，速度成绩提高了20%（P<0.0001）；出错率减少了36%（P=0.01）。
与记忆强化过程相比，记忆稳定（memory stabilization）过程要复杂得多。在手指触碰试验中，在第一次训练（顺序1）之后10分钟如果再以一种不同的顺序（顺序2）进行干扰训练，那么至少在短期内如果马上再对顺序1进行测试，是不会影响到测试成绩的。从这个实验结果来看，记忆巩固过程似乎在训练结束后的10分钟之内就完成了。
但是如果在第二天再对顺序1进行测试，结果就完全不同了。顺序2干扰训练影响了顺序1测试的准确性成绩。虽然对两种顺序检测的速度结果都有所提高（顺序1的成绩提高了12%，P<0.005；顺序2的成绩提高了6%，P<0.001），但是顺序1的出错率只减少了1%（P=0.90），这比未被干扰的成绩差了很多，顺序2的出错率减少了39%（P<0.001）。因此，干扰训练不只是干扰了志愿者近期完成任务的能力，还干扰了睡眠依赖性的记忆增强作用。不过，这种干扰作用似乎只能在一段时间之内起作用，因为在顺序1训练之后的6小时再次给予顺序2干扰训练就不会对睡眠记忆增强作用造成任何影响了。这时再对两种顺序进行测试，结果都很好，顺序1的准确性提高了20%（P<0.05）；顺序2的准确性提高了37%（P<0.005）。我们还不知道记忆稳定过程是否在训练后6小时之内完成，顺序1干扰实验组准确性成绩提高的比例只有对照组的一半（54%），但这种差异没有统计学意义。然而另一个试验却发现，记忆稳定过程发生在觉醒状态下而不是睡眠状态下。目前还不清楚哪一期睡眠与记忆稳定过程有关。
通过这种程序性运动顺序实验我们可以发现，此过程中的睡眠依赖性的记忆强化过程与视觉表面特征分辨实验中的结果是一样的。经过整晚的睡眠，测试成绩会大幅度的提高，但相同时间的训练或者剥夺睡眠则没有这种效果。这种成绩提高与一种或几种不同期的睡眠相关——如果白天打个盹，成绩也会有所提高。相反，记忆稳定过程发生在觉醒状态下。
2.3 运动适应实验
在这种旋转适应实验（rotation adaptation task）中，志愿者使用一种比掌上电脑大一些的数字手写板进行试验。他们需要在板上从一点画一条直线连接到另一点，整个过程中会有一定的虚拟阻力不断朝一个方向“推动”这个线条，志愿者需要克服这种阻力。和前面两项测试一样，经过一晚的休息之后，志愿者的成绩都会有所提高，但是如果不睡觉就不会取得这么好的成绩（图3g）。与视觉表面特征分辨实验中进行的打盹测试一样，训练会影响到随后的睡眠。在本项测试中，在大脑右侧顶叶皮质（parietal cortex）区域（该区域与本项测试成绩相关），SWS睡眠相关的慢波脑电波的幅度会出现局部提高的现象（图3j）。而且这种脑电波的改变与随后的睡眠依赖性成绩提高现象也有关系（r=0.86，P<0.005，见图3h）。这些频率为0.5~4Hz的脑电波代表了SWS睡眠期，该期睡眠可能与记忆巩固有关。
2.4 其它发现和经验
用其它学习试验方法进行的研究帮助我们更进一步的了解了睡眠对记忆的作用。比如，连续反应时间测试（serial reaction-time task）是一种视觉运动程序学习测试（visuo-motor procedural learning task）。在本测试中，有四种不同的光以一种复杂的顺序闪烁，每一束光闪烁时，受试者应该迅速按下与之对应的按钮。光束闪烁的顺序实际上包含了某种规律，受试者会逐渐掌握这种规律。用正电子发射断层摄影术（PET）对受试者的大脑进行扫描，结果发现，在经过训练后的当晚，大脑中在训练时特别活跃的区域在REM睡眠期也特别活跃，这与运动适应实验中发现的在SWS睡眠期大脑部分区域的脑电波特别活跃现象非常相似。
上述所有这些检测项目都发现了一个非常明显的现象，即似乎只有在经过睡眠之后，检测成绩才会提高。虽然可能有人会认为睡不睡觉都有可能提高成绩，但实际情况并非如此。如果不睡觉，没有一个志愿者的成绩会显着提高。但这也不是绝对的。比如经过复杂的语调听觉顺序检测（auditory tone sequence task）训练之后24小时，哪怕不睡觉，成绩也会得到提升。但是即使在这种情况下，事件相关电位（ERP）信号表明，睡眠依赖性现象仍然在起作用。ERP测量的是某个特定刺激（此处是语调声音顺序刺激信号）下的脑电波活跃程度，能够以非常高的分辨率监测大脑对刺激信号的处理过程。在这项试验中没有发现明显的睡眠依赖性成绩提高现象，但是训练后的ERP信号发生了改变，这表明在系统水平的记忆巩固过程还是睡眠依赖性的。虽然我们没能从成绩上看出差别，但是实际上有一些睡眠依赖性的记忆巩固过程仍然发生了。在另一项听觉辨别试验（auditory discrimination task）中，志愿者需要学会从白噪声（white noise）背景中辨别出元音-辅音相结合的声音。该实验同样证实了睡眠依赖性的记忆巩固现象。
但是前面用过的系列反应实时检测（serial reaction-time task）却让情况变得复杂起来。在序列续反应时检测中，根据任务执行情况的不同，显示出的睡眠依赖性也不同。在试验开始时，志愿者被告知，试验中会出现重复的刺激信号，那么这些志愿者掌握检测内容的情况就会好一些，在被告知的情况下，他们完成训练之后至少都能部分地说出这种信号模式。但是如果不告诉他们会出现重复的刺激信号，那么志愿者的表现就不会那么好。虽然这两组实验都表现出睡眠依赖性成绩提高现象，但是，在与睡眠时间相同长度的觉醒期间，未告知组的志愿者仍然表现出成绩的提高现象，只有告知组才只表现出睡眠依赖性的成绩提高现象。因此，虽然我们知道在觉醒状态下不会出现“离线程序（offline procedural）”成绩提高情况，但是有些证据显示，在觉醒状态下的确也会改善记忆成绩的。
还要提醒最后一点，虽然我们目前差不多能肯定，睡眠能够增强程序性记忆，但还缺乏证据支持睡眠能增强记忆巩固过程中的记忆稳定作用。倒是有不少证据表明觉醒状态与记忆稳定作用有关。
从上述这些研究中我们可以得出一个重要结论，那就是能观察到睡眠依赖性的记忆巩固作用，是由训练如何进行以及如何评价记忆巩固作用来决定的。因此，在手指触碰试验中进行的干扰训练会影响睡眠依赖性的准确性成绩，但是不会影响到速度成绩。训练后剥夺睡眠不会影响到复杂的语音顺序实验成绩，但是会影响到用于衡量记忆巩固成绩的ERP幅度。而在系列反应实时实验中，只需要提前告诉志愿者一定的信息或者不告诉他们，就能将睡眠依赖性现象中的时间依赖性成绩提高现象，转变到睡眠非依赖性过程中。
总之，程序性知觉技能学习（procedural learning of perceptual skill）成绩和程序性运动技能学习成绩都会在睡眠过程中得到提高，在某些情况下，只需要一段时间的睡眠就够了，但是在大多数情况下，需要某些特定时期的睡眠参与才行。但是究竟是记忆的何种特性决定了这种独一无二的睡眠依赖性记忆巩固过程呢？这个问题和哪些睡眠阶段参与了记忆巩固过程一样，到今天还没找到答案。记忆巩固过程中哪些阶段是睡眠依赖性的我们也不清楚。
2.5 临床应用
所有主要的精神病理疾病，即所谓的Axis I 类疾病（Axis I diagnoses），比如精神分裂症（schizophrenia）、双相性精神障碍（bipolar disorder）以及严重抑郁症（major depression）等等，这些疾病都与睡眠障碍有关。不过睡眠障碍只是患有上述疾病的后遗症，而不是致病因素。但是这种疾病与睡眠障碍之间的相互作用也可能是双向的，互相影响的。比如，有人认为精神分裂症患者表现出的认知缺陷（cognitive deficit）可能就是由于部分的简单的自动程序学习（automate simple procedural learning）能力障碍导致的，而这种学习能力又是与睡眠依赖性的记忆巩固过程相关。实际上，经过长期治疗的精神分裂症患者能够在上述手指触碰试验中表现出正常的训练后成绩提高现象，但是不会表现出睡眠依赖性成绩提高现象（图4）。因此，我们至少能在这种主要的精神疾病中发现，睡眠依赖性记忆巩固过程似乎是不起作用了。
