成瘾药物的应用在个体内产生犒赏和强化两方面作用，近年的研究结果表明：成瘾药物的强化作用所引起的欣快感可解释初始的用药行为，但强化作用并不足以解释成瘾个体失去控制的强迫性用药。当长时间用药已出现药物所引起的欣快感反应耐受，甚至已出现明显的药物毒副作用时，成瘾个体仍继续强迫性用药[4]。药物产生的欣快作用及避免戒断症状的产生，均不足以解释强迫性用药的原因。当强制戒毒数周而戒断所引起的身体不适已完全消除很长时间后，复吸仍是成瘾者的主要问题。欣快、耐受和依赖均不能很好地解释强迫性用药和复吸，表明成瘾个体的强迫性觅药行为可能是独立于强化作用之外的一种精神疾病。因此，目前普遍认为：药物精神依赖是与成瘾记忆有关的强迫性疾病[1]。

　　目前针对阿片类药物依赖和复吸的治疗主要有强制性药物戒除、阿片类药物替代、阿片类受体拮抗剂的应用等。但美沙酮和丁丙诺啡的治疗均不能消除病人的精神依赖，并可能造成美沙酮、丁丙诺啡与非法用药共存的情况[5，6]。国内外统计结果表明：采用强制性撤药等治疗方式后，95%的成瘾病人在出院半年内复吸。因此，研究更为有效的治疗方法具有重要意义，功能外科手术治疗药物依赖可能具有重要价值。

　　中脑边缘多巴胺系统是参与犒赏作用的主要系统。中脑边缘多巴胺系统始于中脑腹侧被盖区，多巴胺神经纤维上行经内侧前脑束投射至伏隔核、终纹床核、隔核、嗅结节、额叶皮质的颗粒区、前扣带回及边缘叶等皮质处，有些纤维可投射至嗅球、杏仁复合体、梨状皮质甚至大脑皮质。中脑腹侧被盖 （VTA）-伏隔核 （NAc） 通路是目前最受关注的通路，Gao等[7]报道采用立体定向伏隔核毁损治疗阿片类药物精神依赖，取得了明显疗效。

　　目前药物依赖的研究主要集中在VTA-NAc环路，但其仅为一系列已知控制犒赏和动机行为平行环路的一部分[4]。研究显示：多巴胺转运蛋白缺失小鼠仍能被训练成应用可卡因者，但这些小鼠自身给药与伏隔核的活动无关，细胞外多巴胺并无升高，这说明精神活性药物的强化作用机制非常复杂[8]。与其他精神活性药物一样，阿片类精神药物也可增加伏隔核中多巴胺的释放，然而，当伏隔核的多巴胺投射被破坏后，阿片类的强化作用依然维持[9]，表明阿片类的强化作用不仅与多巴胺有关，还与非多巴胺依赖机制有关。这可能是毁损伏隔核或内侧隔核后仍有部分病人复吸的原因。

　　与药物成瘾相关的脑犒赏环路有多个神经结构参与，目前仍无统一的毁损靶点，对手术标准、适应证及安全性等尚需进行进一步研究，目前的研究多以伏隔核为重点，采用单纯毁损或附加毁损扣带回、杏仁核等靶点。多靶点毁损治疗后的病人可能出现明显的神经功能障碍。内侧隔-斜角带核毁损治疗药物精神依赖目前尚未见报道。本组结果表明：单纯内侧隔-斜角带核毁损对阿片类药物的精神依赖具有显著效果，同时对尼古丁成瘾具有明显效果，成瘾个体术后吸烟量明显减少，9例 （26.5%） 完全主动戒除烟草依赖。

　　内侧隔核位于前连合前方，向下与斜角带核相延续，与多个神经结构具有广泛的纤维联系：隔核与海马经穹窿有往返联系，内侧隔核纤维主要投射至海马CA3区；隔核与杏仁核经终纹往返联系，经内侧前脑束与下丘脑、中脑相联系，而导水管周围灰质及腹侧背盖区是与脑干联系的主要部位；通过丘脑髓纹与缰核联系，并经缰核脚间束间接与中脑脚间核相联系；与尾状核、丘脑背内侧核及前核有着相互纤维联系。这些广泛联系显示内侧隔核在调节复杂神经功能中具有重要作用。

　　现有研究[10]表明：海马、杏仁核及VTA区均参与了阿片类药物依赖的形成，脑犒赏环路更多的传入联系可能来自脑桥背核；内侧前脑束电刺激经脚桥核活化中脑边缘系统，该核团也与药物犒赏有关，毁损此核团可减轻吗啡和氨非他明的条件位置偏好。神经解剖研究已证实：隔核的传出纤维可投射至中脑脚桥核。此外，应用放射自显影和原位杂交技术研究显示：三种阿片类受体均位于内侧隔核的神经元。内侧隔核可能在阿片类药物精神依赖形成机制中起枢纽作用，毁损后具有消除阿片类药物精神依赖的作用。内侧隔-斜角带核与外侧尾状核头及外下侧NAc紧密相邻，本组毁损范围局限于侧脑室前角内下方，并未涉及外下侧的NAc，但内侧隔核与NAc之间也可能有纤维联系，从而通过影响其功能而产生作用，详细机制尚需进一步研究。

　　有关人类隔核的电刺激反应报道甚少，本研究发现：刺激内侧隔核的不同部位可诱发不同反应，当术中采用50~100 Hz电刺激时，可诱发产生类似注射毒品时的“上冲” （rush） 样或被病人描述为头晕而类似注射阿片类药物瞬间的欣快感，当成瘾个体戒断症状未完全消失时可诱发出戒断症状，具体机制尚不清楚。这也说明内侧隔-斜角带核可能在药物成瘾的精神依赖机制中起重要作用。

　　内侧隔核毁损是治疗顽固性额叶癫痫的有效方法，辅助其他核团毁损治疗精神病毁损后，均无明显远期并发症。本组采用MMSE、HAMD、HAMA量表于手术前、后对病人进行评价，结果显示：病人手术前、后记忆力未见明显变化；术前所有成瘾个体均有明显抑郁和焦虑症状，术后抑郁和焦虑明显改善，对药物的渴求明显消失。术后中远期随访也未见明显神经、精神功能障碍。这说明单纯内侧隔-斜角带核部分毁损是一种较为安全的手术方式。

　　术中及术后早期部分病人心率减慢，大部分病人在毁损过程中出现颈部及背部发热，其中发热明显者还可出现面部及躯干上部出汗等表现。双侧毁损后短时间内可出现明显痛觉过敏、烦躁。经阿托品及镇静剂对症治疗后，上述症状一般于术后6~12 h减弱或消失。

　　经12~18个月随访，本组病例复吸9例，但吸毒量显著低于术前，且吸食后的欣快感明显减弱，心理依赖也较毁损前明显减轻。该结果充分说明：内侧隔-斜角带核毁损是治疗阿片类药物精神依赖的有效靶点之一，并可能与其他核团 （如NAc） 共同参与了阿片类依赖的病理生理机制。本结果仍需进一步长期随访。

　　【参考文献】

　　[1] Volkow ND, Fowler JS. Addiction, a disease of compulsion and drive: involvement of the orbitofrontal cortex [J]. Cereb Cortex, 2000; 10(3): 318-325

　　[2] Hyman SE, Malenka RC. Addiction and the brain: the neurobiology of compulsion and its persistence [J]. Nat Rev Neurosci, 2001; 2(10): 695-703.