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综述文献
甲基苯丙胺依赖的药物治疗进展
2017-05-23 09:48:12 来自:中华精神科杂志 作者:蔡尚立 王刚 郝伟 点击量:
  以甲基苯丙胺(methamphetamine,MA)为主体的苯丙胺类兴奋剂(amphetamine-type stimulans,ATS)是世界上使用最广泛的毒品之一。截至2014年,世界人口的0.3%~1.3%使用ATS,仅次于大麻,超过海洛因和可卡因的总和。在我国,以甲基苯丙胺为代表的ATS滥用形势日趋严峻,正在逐步取代海洛因、大麻、可卡因等传统毒品。根据《2015年中国毒品形势报告》显示,2015年新发现吸毒人员53.1万名,其中滥用冰毒等ATS占73.2%。最近的1项在中国6省进行的大规模横断面研究显示,在合成毒品中使用频率最高的是甲基苯丙胺,占总体使用人群的73.9%。
 
  甲基苯丙胺使用障碍已经成为一个严重的世界性公共卫生问题,甲基苯丙胺的滥用能导致神经毒性,包括抑郁、焦虑、精神病性障碍和神经认知缺陷在内的多种精神问题,并引发高危性行为,增加HIV和其他性传播疾病感染的发生率。尽管存在迫切的需求,但是迄今为止没有一种药物治疗方案对甲基苯丙胺依赖具有肯定的疗效,也没有被主要主管机构批准的药物。因此,美国国立药物滥用研究所(United States National Institute on Drug Abuse)和欧洲的研究者们均将探索对甲基苯丙胺依赖有效的治疗方法作为优先解决的目标。
 
  甲基苯丙胺在脑中存在多个作用位点,是DA、NE和5-HT的强效间接激动剂。根据甲基苯丙胺依赖的各类神经机制已经提出几个相关的药理学途径。该研究领域进展迅速,相关的临床前研究及临床试验研究结果仍在频繁发表中。我们对DA能、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)能、5-HT能、阿片类、胆碱能药物的临床研究进展进行综述。
 
  我们利用PubMed、EMBASE研究论文索引以及clinicaltrials.gov参考文献列表等数据库,检索了自2000年1月至2016年1月开展的相关试验的电子文献资源,检索关键词包括:甲基苯丙胺、苯丙胺、依赖、药物治疗。
 
  一、DA能药
 
  1.DA激动剂:
 
  右旋苯丙胺:1项在澳大利亚开展的随机、双盲、安慰剂对照研究(n=49)的初步结果显示,右旋苯丙胺(20~110 mg/d)相比安慰剂可显著增加患者的治疗依从性。根据自我报告和客观指标,右旋苯丙胺组受试者甲基苯丙胺使用量较安慰剂有较大程度的下降,但差异无统计学意义。之后在美国开展的1项随机、双盲、安慰剂对照研究(n=60)采用缓释制剂的右旋苯丙胺(60 mg/d),结果显示右旋苯丙胺相比安慰剂对甲基苯丙胺戒断症状和渴求改善方面显著优于安慰剂组,但并不能减少甲基苯丙胺的使用量。关于右旋苯丙胺治疗甲基苯丙胺依赖的疗效还需要进一步研究,上述研究的样本量和研究药物的剂量可能是影响研究结果的重要因素。
 
  哌甲酯:Tiihonen等为期20周的随机、双盲、对照研究(n=53),采用哌甲酯缓释片(54 mg/d)、阿立哌唑(15 mg/d)及安慰剂治疗静脉注射苯丙胺依赖的患者。哌甲酯组的苯丙胺阳性尿检率(67.3%)明显低于阿立哌唑组(90.7%)或安慰剂组(82%),提示哌甲酯缓释片是苯丙胺依赖的一种有效疗法。Rezaei等为期10周的随机、双盲、安慰剂对照研究(n=56)显示,哌甲酯缓释片(18~54 mg/d)相比安慰剂能显著降低甲基苯丙胺的尿检阳性率(P=0.03)。然而,另外2项随机、双盲、安慰剂对照研究(n=79, 110)未能重现上述关于哌甲酯优于安慰剂的结果。尽管有研究者在次要结局分析中发现哌甲酯缓释片组自我报告的从基线开始整个药物治疗阶段内的甲基苯丙胺使用天数少于安慰剂组(P=0.05),哌甲酯缓释片组的药物治疗阶段最后30 d内渴求评分和大麻阳性指标也少于安慰剂组,但这一结果有待进一步验证,研究者认为试验组采用的哌甲酯缓释片剂量过低(54 mg/d)是研究失败的主要原因。Konstenius等针对注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)合并苯丙胺依赖的男性患者中开展了1项随机、双盲、对照研究(n=54),结果显示高剂量哌甲酯缓释片(180 mg/d)相比安慰剂除了能显著改善ADHD症状外,还能显著降低苯丙胺尿检阳性率(P= 0.019)。未来的研究,需要进一步考虑使用较高剂量的哌甲酯缓释片。
 
  莫达非尼:Shearer等开展的关于莫达非尼治疗甲基苯丙胺依赖的随机、双盲、安慰剂对照研究(n=80)显示,在维持治疗、服药依从性、甲基苯丙胺戒断、渴求及依赖程度等方面,莫达非尼(200 mg/d)与安慰剂相比差异无统计学意义,但是有更低的尿检阳性率趋势(P= 0.07)。随后另外2项随机、双盲、安慰剂对照研究显示了同样的结果,莫达非尼200、400 mg/d与安慰剂相比并未减少甲基苯丙胺的使用。但是Anderson等认为由于研究的药物治疗依从性过低,所以还不能下确切的结论。
 
  安非他酮:2项随机、双盲、安慰剂对照研究(n=151, 73)均显示,安非他酮相比安慰剂并不能减少甲基苯丙胺的使用。其中1项研究显示,安非他酮缓释片(300 mg/d)联合认知行为治疗组患者甲基苯丙胺使用有减少的趋势;亚组分析结果显示,基线甲基苯丙胺使用为低到中度剂量(使用时间≤18 d/个月)的男性患者用量减少(P<0.000 1)。另1项研究尿检结果显示,与安慰剂相比安非他酮并未显著减少甲基苯丙胺的使用,也未显著改善抑郁症状。但是这2项研究的事后分析均显示,基线甲基苯丙胺使用频率较低的患者,安非他酮相比安慰剂可显著降低甲基苯丙胺的使用。随后,McCann和Li对Elkashef等开展的研究数据进行了再分析,结果显示在基线使用甲基苯丙胺频率低于1次/d(使用时间≤29 d/个月)的患者中,安非他酮相比安慰剂可显著降低尿检阳性率(P= 0.017 6)。针对这一结果,Heinzerling等和Anderson等同时开展了进一步研究;这两项随机、双盲、安慰剂对照研究纳入了基线前1个月内甲基苯丙胺使用次数≤29 d的患者。Heinzerling等研究(n=84)结果显示,在第11周和12周尿检阴性的患者比例,安非他酮组(300 mg/d)(29%,12/41)和安慰剂组(14%, 6/43)比较差异无统计学意义(P=0.087)。研究采用血药浓度检测评估安非他酮组的治疗依从性,在亚组分析中,对治疗依从患者的尿检阴性比例(54%, 7/13)显著高于不依从患者(18%, 5/28;P=0.018)。Anderson等研究(n=204)结果显示,安非他酮(300 mg/d)相比安慰剂并不能提高尿检阴性率(P=0.32);亚组分析显示,即使基线前30 d内甲基苯丙胺使用频率≤18次的患者,安非他酮组(13/65)与安慰剂组(17/76)相比尿检阴性比例无差异(P=0.73)。由于研究依从性过低(对安非他酮治疗依从的患者分别为32%和47%),安非他酮对于甲基苯丙胺依赖的效果还需要进一步验证。
 
  2.DA受体部分激动剂:
 
  阿立哌唑:Newton等开展的1项小样本随机、双盲、安慰剂对照研究(n=16)显示,使用阿立哌唑治疗可增加急性甲基苯丙胺依赖的奖赏与刺激效应,提示15 mg阿立哌唑可能对治疗甲基苯丙胺依赖无效。另一项使用阿立哌唑、哌甲酯及安慰剂治疗苯丙胺依赖的对照研究(n=53)被提前终止,该研究的中期分析结果显示,与安慰剂组相比,阿立哌唑治疗组苯丙胺尿检阳性的患者显著增加。近期的2项关于甲基苯丙胺依赖的随机、双盲、安慰剂对照研究同样未得到积极的结果。Sulaiman等开展的为期8周的小样本研究(n=37)采用访视终点尿检阴性的比例作为首要结局指标,结果阿立哌唑组(5~10 mg/d)相比安慰剂组差异无统计学意义(P=0.415)。Coffin等开展了为期12周的研究(n=90),意向治疗人群分析显示,阿立哌唑组(20 mg/d)甲基苯丙胺尿检阳性患者相比基线的比例(43%)与安慰剂组(38%)相似(P=0.41)。Wang等近期开展的1项随机、开放、对照研究(n=42)比较了阿立哌唑和利培酮治疗甲基苯丙胺引起的精神病性症状的疗效和安全性,结果显示相比于利培酮,阿立哌唑组出现了更高的静坐不能(P=0.03)和激越(P=0.02)的不良反应并导致了研究中断。基于初步的数据分析显示,利培酮组改善甲基苯丙胺的渴求更为显著(P<0.001)。Coffin等研究认为,阿立哌唑针对的是甲基苯丙胺作用中的单个生物学通路,而药物依赖的长期神经生物学适应性改变可能涉及更多的通路,未来需要研发针对甲基苯丙胺依赖的多个神经生物学途径的药物。
 
  3.DA受体拮抗剂:
 
  利培酮:1项为期4周的开放性研究(n=11)评估了利培酮(3~6 mg/d)对退伍军人甲基苯丙胺依赖的疗效,效果评价指标包括自我报告物质使用情况、尿液毒品检测和不良反应,结果显示利培酮治疗可显著减少甲基苯丙胺的使用,且患者对药物的耐受性较好。另一项开放性、单臂研究(n=34)评估了利培酮长效针剂对甲基苯丙胺依赖的疗效;研究设置了为期1周的口服利培酮导入期,完成导入期的患者继续接受为期8周的利培酮长效针剂(25 mg/2周)治疗;结果显示,甲基苯丙胺的使用频率从基线时的4.1 d/周下降到第8周末的1.0 d/周(P<0.001)。尽管上述2项研究初步显示了利培酮能减少甲基苯丙胺的使用,但由于研究设计并未采用对照和盲法,其可靠性需要进一步研究验证。
 
  二、GABA能药物
 
  1.巴氯芬:
 
  关于巴氯芬治疗甲基苯丙胺依赖的临床研究很少,1项随机、双盲、对照研究(n=88)评估了巴氯芬和加巴喷丁(gabapentin)的作用,在这项为期16周的研究中,患者被随机分配到了巴氯芬(20 mg,3次/d)、加巴喷丁(800 mg,3次/d)和安慰剂组,结果显示,巴氯芬和加巴喷丁相比安慰剂并不能降低甲基苯丙胺的使用,而在事后分析中,巴氯芬组治疗依从性较高的患者相比安慰剂组甲基苯丙胺的尿检阳性率显著降低,但是加巴喷丁亚组未显示相应结果。
 
  2.加巴喷丁:
 
  作为非选择性GABA受体激动剂,在1项开放性研究(n=50)获得了积极的结果,该研究发现使用氟马西尼、加巴喷丁和羟嗪的混合物(PROMETA?:专利疗法)治疗可减少患者甲基苯丙胺的使用。但是随后的1项随机、双盲、对照研究(n=120)并未发现上述混合治疗药物比安慰剂具有更显著的疗效。另一项为期30 d的随机、双盲、对照研究(n=135)评估了氟马西尼和加巴喷丁的混合物对甲基苯丙胺依赖患者渴求程度的影响,结果显示相比安慰剂,氟马西尼和加巴喷丁的混合物能显著的降低患者的渴求。
 
  3.氨己烯酸:
 
  1项小样本随机、双盲、安慰剂对照(n=17)研究评估了氨己烯酸合并甲基苯丙胺对健康受试者心血管及主观效应的影响,结果显示氨己烯酸的耐受性较好,但对于减弱甲基苯丙胺引起的主观效应并无显著效果。目前尚无随机对照研究探寻氨己烯酸对甲基苯丙胺依赖的治疗是否有效。
 
  4.托吡酯:
 
  Elkashef等开展了1项为期13周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究(n=140)。研究的主要指标为6~12周患者尿检阴性的比例(以周计),次要指标为相比基线甲基苯丙胺的尿检阴性比例及社会心理学指标的改变。结果显示,托吡酯(200 mg/d)相比安慰剂并不能增加6~12周患者尿检阴性的比例(P=0.13),但能显著降低甲基苯丙胺每周使用次数的中位值及依赖的严重程度(P=0.03)。事后分析显示,在基线时尿检阴性的患者,托吡酯相比安慰剂能增加6~12周患者尿检阴性的比例(P=0.02)。随后,研究者对这项研究进行了再分析,调整的协变量为年龄、性别和种族,结果显示6~12周托吡酯组(增加12.6%)相比安慰剂组(减少3.6%)的尿检阴性比例有增加的趋势,而且不同基因型对于托吡酯治疗的疗效有影响。最近的1项为期10周的随机、双盲、安慰剂对照研究(n=62)显示,托吡酯(200 mg/d)相比安慰剂在治疗第6周能显著降低甲基苯丙胺尿检阳性比例(P=0.01),但是在之后的第8周和第10周未发现差异。虽然次要指标显示托吡酯相比安慰剂能显著降低患者药物的滥用程度和渴求(P<0.001),但该结果还需要进一步验证。
 
  三、5-HT能药物
 
  1. SSRIs:
 
  氟西汀、帕罗西汀和舍曲林的临床试验研究均显示对甲基苯丙胺依赖的治疗无作用。Shoptaw等开展了1项随机、双盲、对照研究(n=174),结果显示舍曲林(50 mg,3次/d)相比安慰剂并未减少甲基苯丙胺的使用。Zorick等对上述研究中至少治疗8周以上的患者数据进行了分析,结果显示舍曲林相比安慰剂显著增加甲基苯丙胺的使用(P=0.03)。
 
  2.米氮平:
 
  1项为期14 d的小样本随机、双盲、安慰剂对照研究(n=20)显示,米氮平相比安慰剂从第3天开始能显著改善苯丙胺的戒断症状,但是之后的1项类似研究(n=31)未能重复上述结论。随后,Colfax等针对有男男性行为的患者开展了1项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照研究(n=60),结果显示米氮平组(30 mg/d)相比安慰剂组能显著降低甲基苯丙胺尿检阳性比例(P=0.02)。由于研究样本量及药物治疗依从性的限制,Colfax等(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01888835)正在开展1项24周更大规模的Ⅱ期研究。
 
  3.昂丹司琼:
 
  在Johnson等开展的1项为期8周的多中心、随机、双盲、对照研究中(n=150),昂丹司琼(0.25、1、4 mg,2次/d)合并认知行为治疗在减少甲基苯丙胺使用、渴求、戒断及依赖的临床严重程度等方面并未显示比安慰剂有更好的疗效。后续的1项针对甲基苯丙胺或可卡因依赖患者的Ⅱ期研究(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01377662)正在开展中,采用的活性药物是速释哌甲酯和脉冲控释制剂的昂丹司琼的混合物。
 
  四、阿片类受体拮抗剂
 
  纳曲酮:Jayaram-Lindstr?m等开展了1项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照研究(n=80),结果显示纳曲酮(50 mg/d)相比安慰剂能显著改善苯丙胺尿检阳性患者的比例及渴求水平。近期的1项随机、双盲、交叉设计、安慰剂对照研究(n=30)同样显示,纳曲酮(50 mg/d)相比安慰剂能显著降低线索诱导的药物渴求及甲基苯丙胺引起的主观效应。但是在另外一项类似设计的研究中(n=7),纳曲酮(50 mg/d)、安非他酮(300 mg/d)及二者的混合药物相比安慰剂并不能改善甲基苯丙胺引起的强化效应。
 
  Santos等对有男男性行为的甲基苯丙胺使用且酗酒患者进行了1项为期8周的随机、双盲、安慰剂对照研究(n=30),结果显示纳曲酮(50 mg/d)相比安慰剂能显著降低男男性行为,在甲基苯丙胺使用比较频繁的患者中,纳曲酮能显著降低甲基苯丙胺的使用天数。也有研究者采用合并药物对甲基苯丙胺依赖进行了研究。Grant等采用纳曲酮(50~150 mg/d)合并N-乙酰半胱氨酸(600~2 400 mg/d)治疗甲基苯丙胺依赖患者,这项为期8周的随机、双盲、安慰剂对照研究(n=31)采用治疗前后患者药物渴求程度的变化作为首要结局指标,患者自我报告的每周甲基苯丙胺使用次数为次要指标,结果显示合并治疗相比安慰剂在首要和次要指标改善中无显著差异。针对纳曲酮治疗甲基苯丙胺依赖的研究尚停留在早期阶段,且研究的结论存在争议。
 
  五、胆碱能药物
 
  1.伐尼克兰:Kalechstein等报道了短期(5 d)、低剂量伐尼克兰(1 mg/d)对甲基苯丙胺依赖患者信息处理速度的影响(n=26),结果显示相比安慰剂,伐尼克兰能显著提高患者视觉和听觉反应速度。Verrico等报道了在这项针对甲基苯丙胺依赖的健康受试者中开展的随机、双盲、安慰剂对照研究(n=26),结果显示伐尼克兰(2 mg/d)相比安慰剂能显著减弱甲基苯丙胺引起的主观效应。后续的1项Ⅱ期临床研究已经结束(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01365819),结果尚未公布。
 
  六、小结
 
  以往的临床研究通常针对长期使用甲基苯丙胺所致的各种神经递质系统失调为靶点的药物。尽管多数药物在临床前研究中获得了积极的结果,然而之后的针对DA能(右旋苯丙胺、哌甲酯、莫达非尼、安非他酮、阿立哌唑)、GABA能(巴氯芬、加巴喷丁、氨已烯酸、托吡酯、PROMETA专利疗法)、5-HT能(SSRIs、昂司丹琼)、胆碱能(卡巴拉汀)系统药物的临床研究均不甚理想。另外,利培酮、米氮平、伐兰克尼、纳曲酮等药物的结果尚需要在大型安慰剂对照临床研究中得到验证。后续的针对VMAT2(vesicular monoamine transporter-2)靶点及内源性大麻素(endocannabinoid)的药物及免疫疗法尚处于临床研究的早期。
 
  甲基苯丙胺依赖患者是医学各领域中最难治疗的患者群体之一,上述患者的招募、分配、维持治疗及疗效评估均存在诸多困难。包括患者合并高概率传染性疾病、认知障碍、精神症状及多种物质滥用。同时,上述研究中患者治疗依从性均很低,研究要求患者在短期内接受高频率访视和尿液检测,而大量受试者未持续参加尿检,这些缺失数据通常被界定为治疗失败,影响了药物疗效的评估。
 
  针对上述结果,未来的研究可能需要考虑那些同时针对多个神经生物学通路的药物,需要选择更为合理的疗效指标,寻找替代治疗终点,提高研究的依从性。我们期待更多的新的治疗策略及治疗靶点的出现。
 
  参考文献(略)
[责任编辑]杜新忠
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