吸毒和麻醉品滥用已成为当今世界一大公害。药物特别是阿片类药物（吗啡、海洛因等）成瘾，已是一个世界性课题。戒除毒品与阿片的依赖性在医疗技术及药物研究上是一个比较困难和复杂的课题，因此开展寻求治疗药物依赖性中药的研究是近年来研究的特点。

　　左旋四氢巴马汀(l-tetrahydropalmatine,l-THP)是中药延胡索的主要有效成分，是一种非麻醉性镇痛剂，同时具有镇静、安定和催眠作用。近代研究已证实l-THP是脑内多巴胺(dopamine,DA)受体新型阻滞剂，与现有的麻醉性镇痛药相比不具有成瘾性，因此曾被应用于防治吗啡依赖性实验研究。对药物依赖的研究结果表明从中脑腹侧被盖区(ven-traltegmentalarea，VTA)至伏隔核、大脑前额叶皮层、嗅结节杏仁核的中脑边缘多巴胺系统的形态和功能改变，是药物依赖的重要神经解剖基础，也是产生欣快和奖赏效应的关键位点。DA在阿片类药物成瘾者的身体和精神依赖中发挥着重要作用，而甲基苯丙胺、苯丙胺、吗啡等毒品的药理作用又与DA受体密切相关。因此，DA受体的激活或拮抗是药物成瘾者脱毒治疗的主要研究方向。近年来对l-THP缓解阿片类及苯丙胺等毒品的依赖方面已取得一些进展，本文主要就l-THP对成瘾药物作用影响的研究作一综述。

　　1 左旋四红巴马汀镇痛作用机制

　　1.1 多巴胺受体与药物成瘾的作用关系：DA受体有D1样和D2样两类亚型,D2样DA受体(D2,D3,D4亚型）与药物的强化效应关系更加密切。根据行为实验,D2拮抗剂明显阻滞动物自身给药的奖赏效应和减弱条件位置偏爱。D2受体的奖赏效应很可能与药物作用于突触后D2受体有关。采用D2受体基因“剔除”（knock-out）小鼠进行研究试验，证实D2基因缺失小鼠对位置偏爱的吗啡奖赏活动完全被抑制，然而，它对吗啡戒断的行为反应并没有改变。这表明D2受体在药物成瘾的行为动机中起关键作用。

　　1.2 左旋四氢巴马汀与多巴胺受体的作用关系：四氢巴马汀(dl-THP)是从中药延胡索中提取的一种生物碱。金国章等人对延胡索的药理作用进行了系统研究，证实dl-THP是其中主要的镇痛有效成分；经化学拆分后，证明左旋体是有效的旋光异构体，具有良好的镇痛作用，并伴有镇静、安定和催眠作用；后又从千金藤属植物中，发现含有丰富的l-THP,成为临床用药的主要药源。研究表明l-THP进入中枢后，优先阻滞脑内DA受体最丰富的脑区，例如纹状体、伏隔核、前额叶大脑皮层的D2受体亚型，然后通过这些神经核与下丘脑弓状核发生神经连接，由此与内啡肽中央导水管灰质内源性抗痛系统相联系，加强脑干部位的抗痛功能，并抑制脊髓背角水平的致痛信息进人脑内，增强阿片肽的功能，最终达到镇痛目的。根据多巴胺受体与药物成瘾的作用关系及四氢巴马汀与多巴胺受体的作用关系，探索l-THP在临床上用于防治药物成瘾的可行性是很有意义的。

　　2 左旋四氢巴马汀对成瘾动物身体与精神依赖影晌

　　2.1 对吗啡引起戒断症状的影响：大鼠分别ipl-THP和dl-THP10、20、40mg/kg能够抑制1h体重下降，大大改善吗啡戒断时的行为表现，减轻腹泻和流涎，提示二者可缓解吗啡依赖大鼠戒断症状，对临床戒毒治疗有应用价值，且发现l-THP对戒断症状产生剂量依赖性抑制作用。杨征等用l-THP和含四氢原小檗碱同类物(THPB)的中药进行临床预试验和动物实验均显示，不仅可明显降低吗啡依赖大鼠的位置偏爱、行为敏化和毒品需求阈值，而且连续给药可抑制吗啡依赖大鼠自身给药和环境诱发的复吸行为，对缓解阿片类成瘾者稽延性戒断和减少心理渴求有效。以上研究结果表明l-THP不仅能减轻吗啡引起的躯体依赖，对吗啡引起的精神依赖也有抑制作用。

　　2.2 对大鼠的药物辨别行为的影响：利用动物的辨别刺激模型，探讨l-THP对甲基苯丙胺(methamphetamine,MA)的精神依赖性影响。具体实验采用固定比率食物强化方法训练大鼠，再用不同剂量的MA(0.1～3.2mg/kg)替代训练剂量MA；以D1拮抗剂Sch-23390、D2拮抗剂spiperone拮抗MA效应，观察辨别效应的变化；再以l-THP替代及对抗MA效应；并分别在注射l-THP及生理盐水的情况下，对大鼠MA辨别行为进行消退和重建，观察重建时踏杆正确率。结果表明:0.5mg/kgMA可使大鼠形成稳定的辨别行为;D1、D2拮抗剂均能阻断MA的辨别效应，表明MA辨别效应与DA受体激活有关。l-THP不能替代MA,表明其本身不产生MA样辨别刺激；但在本实验剂量下，它能完全阻断MA的辨别刺激，推断是由于l-THP抑制DA受体，从而消除MA内在感受，使大鼠失去辨别MA的能力；l-THP影响MA辨别行为的重建，表明其可削弱MA的精神依赖性。l-THP对药物精神依赖性的影响有可能使其在戒毒、防复吸领域发挥作用，值得进行更深入的研究。

　　2.3 对大鼠条件性位置偏爱的影响：位置偏爱效应反映了动物对药物的精神依赖性，即渴求。采用倾向性训练程序训练大鼠，建立位里偏爱模型和建立氢化可的松诱发位置偏爱效应重现模型，并观察l-THP对其影响。结果发现l-THP10mg/kg可阻断2.00mg/kg苯丙胺(Amphetamine,AA)的位置偏爱效应，并且可阻止氢化可的松10mg/kg诱发的位置偏爱效应的重现，提示AA可使大鼠出现条件性位置偏爱效应，并在一定剂t范围内(0.～5-4.0mg/kg)呈量效关系；氢化可的松可使已消失的位置偏爱效应重现；以上2种效应均可被l-THP阻断。

　　利用计算机自动控制的条件性位置偏爱（conditionedplacepreferece，CPP)实验系统，采用倾向性程序ipMA对大鼠进行8d训练，使其形成条件性位置偏爱。在条件训练过程中，MA给药之前预注射l-THP，观察其对UP形成的影响，对CCP模型，在第9天侧量前预注射不同剂量l-THP,观察其对UP的影响，评价l-THP对MA奖赏效应的抑制作用。结果发现，一定剂量l-THP能抑制CPP的形成及表达，提示其具有减弱MA的奖赏效应的作用E。

　　在涉及与产生渴求有关的神经递质中，除DA之外，还有谷氛酸(Glu)、-γ-氛基丁酸(GABA)、5-羟色胺(5-TH)及多种神经肽等。总之，l-THP可阻滞DA受体，在行为学上可以阻止位置偏爱效应的出现及重现，但其具体的神经生物学机制目前仍未明确，尚需深入探讨。

　　2.4 对苯丙胺大鼠行为敏感化的影响：DA在成瘾药物引起的行为敏感化中具有重要作用，反复给予苯丙胺等中枢神经兴奋剂可升高伏膈核(Accumbensnucleus，Nac)DA的胞外浓度。研究表明：AA主要通过促进中脑-边缘系统DA能神经末梢释放DA和抑制突触前膜对DA再摄取以提高胞外浓度而产生作用。DA受体阻断剂可拮抗AA的行为敏感化效应。采用大鼠每日定时给药法制作AA行为敏感化模型，观察l-THP对AA大鼠行为敏感化的影响。结果提示,l-THP降低大鼠行为敏感化的等级指数，阻断大鼠行为敏感化效应的产生，但其细胞分子水平的作用机制尚有待深入研究。

　　2.5 对吗啡耐受性的形响：大鼠每天单次sc延胡索乙素(dl-THP)50mg/kg,经过11～13d后形成耐药性，原有的镇痛效能几乎消失．而吗啡镇痛效能与之相比，仅6～8d就形成耐药性，且完全失去原有的镇痛作用。前者产生耐药的速度约为吗啡的一半；在吗啡的对照实验中，连续给药第3天时，镇痛效能就降为1/3,第5天时，镇痛作用已接近消失，有了明显的耐药性，在第7天又略升高，第8～9天完全消失，第10天又给镇痛效能剂量的延胡索乙素(50mg/kg)，其效果甚徽，说明他们之间产生了交叉耐药性。以上结果表明延胡索乙素与吗啡均能产生耐药性，且他们之间有交叉耐药性。

　　3 左旋四氢巴马汀缓解吗啡戒断症状机制

　　3.1 引起基因表达改变，调控DA系统功能：药物成瘾是脑内相关核团和细胞在药物反复作用下发生的适用性变化的时间依赖性过程。适用性变化的潜在机制之一可能是转录调节因子引起的基因表达改变，这种改变在VTA的DA能神经元及其投射区Nac尤为突出。吗啡慢性处理激活位于VTA内中间神经元上的阿片受体VTA内DA释放增加，必然导致DA的合成增加，以满足机体需要。由于DA水平升高，使DA受体功能适应性下降,D1RmRNA、D2RmRNA的表达下降。而l-THP对吗啡依赖后TM免疫阳性神经元水平升高和D1RmRNA,D2RmRNA基因表达功能下调，均有显著的逆转作用。提示I-THP可能是通过作用于中脑边缘DA系统，调整脑内DA神经系统功能而影响稽延性戒断症状及复吸行为。

　　3.2 引起脑内神经介质增加：目前对阿片类成瘾的机制尚不明了，但戒断症状的产生是由于成瘾机体停用吗啡后导致神经系统递质紊乱而引起的。葛晓群在研究I-THP对吗啡依赖大鼠阿片肽水平的影响时，发现，l-THP可拮抗吗啡抑制β-内啡肤（β-EP)释放的作用，加速自然戒断大鼠血中β-EP水平的恢复。由于β-EP具有类似吗啡的效应，据报道四氢原小檗碱同类物(THPBs）能通过阻断D2受体促进正常大鼠脑内β-EP释放，故推测l-THP缓解吗啡戒断症状作用可能与它阻断DA受体，使脑内β-EP释放增加有关。刘菊妍研究温阳益气、活血化淤复方抗阿片类物质依赖戒断综合征中枢机制，结果推测复方中元胡的有效成分THPBs通过阻断DA受体，解除外源性阿片类物质(EOC)对内源性阿片肽（EOP）系统的抑制，增加β-EP的前体物阿黑皮素原POW的mRNA表达来缓解戒断症状的发生。

　　3.3 对成瘾大鼠脑的保护作用：形态学实验证实吗啡慢性处理可造成VTA内DA能神经元结构改变，导致神经元中神经纤维蛋白减少，而胶质纤维酸性蛋白增多，神经元胞体变小，细胞骨架受损，使VTA到Nac神经传导通路受损，推测这种损伤后细胞形态的适应性代偿可能与心理渴求及复吸有关。神经胶质酸性蛋白(glialfibrillatyacidicprotein,GFAP)是星型胶质细胞的骨架蛋白，其水平增高通常反映了星型胶质细胞的增值或功能亢进，一般认为可作为脑区神经元损伤的标志。吗啡成瘾大鼠脑中腹侧被盖区GFAP和酪氨酸羟化酶(TH)免疫阳性神经元水平持续高于正常对照组；l-THP治疗12和30d显著降低GFAP和TH免疫阳性神经元水平的增高，与正常对照组无明显差异，提示吗啡成瘾造成大鼠VTA“特异性”损伤，这种特有的损伤作用很可能是阿片药物引起精神依赖和厌恶状态的根源,而l-THP可逆转化损伤，对吗啡成瘾大鼠脑有保护作用，可能是其缓解吗啡成瘾作用机制之一，提示VTA在吗啡成瘾发生机制中的重要性和作为治疗药物靶点的可能性，为应用THP治疗阿片类药物成瘾提供了进一步的实验依据。

　　4 结语

　　左旋四氢巴马汀缓解吗啡、海洛因等阿片类药物及苯丙胺、甲基苯丙胺等毒品戒断症状的药理作用，对药物精神依赖性的影响研究，为应用其治疗阿片类药物成瘾及其在戒毒、防复吸领域提供了实验依据。但左旋四氢巴马汀缓解戒断症状、阻止位置偏爱效应的出现及重现的机制研究还有待进一步深入研究。