0 引言

　　1973年，美英和瑞典等6家实验室先后报道了阿片受体提取成功，从而揭开了阿片肽研究的序幕。以后又陆续确定了μ(mu)，δ（delta）和k(kappa)的不同类型阿片受体的功能特性。Hughes等（1975），从猪脑中分离到了基本纯化的肽，命名为脑啡肽(enkephalin)，并且报道了脑啡肽的两种形式，即甲硫氨酸脑啡肽(methionine，2-氨基-4-甲硫基丁酸)和亮氨酸脑啡肽（leucine enkephalin，L-酪氨酰甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酰-L-白氨酸）。接着人们又发现了内啡肽(endorphin)和强啡肽(dynorphin)，以及其它具有阿片样作用的肽类物质．通过放射免疫分析法和免疫组织化学方法发现在胃肠道也有内源性阿片样物质，它们是一类具有吗啡或鸦片样活性的内源性活性物质，在化学结构上属于肽类，因此，称它们为内源性阿片肽。自从Hughes等（1975）发现脑啡肽以来，又陆续发现了存在于体内具有阿片样作用的肽类物质不下20余种，有人将它们分成3大家族：脑啡肽、内啡肽和强啡肽。目前所知的内源性阿片肽绝大部分可归入下列三个前体系统，即前脑啡肽系统，新内啡肽-强啡肽系统和前阿黑皮素系统。脑啡肽来自前脑啡肽系统，β-内啡肽来自前阿黑皮紊系统，强啡肽来自新内啡肤-强啡肽。

　　1 阿片肽分布

　　β-内啡肽（β-EOP），脑啡肽（ENK）和强啡肽（Dyn）等阿片肽的大小相差悬殊，从5个氨基酸的脑啡肽到31个氨基酸的β-内啡肽，但它们都有关键性的5个共同的氨基酸序列，这一序列是阿片肽和阿片受体结合并表现阿片药理活性所必需的，即酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甲硫氨酸（或亮氨酸）。β-内啡肽主要分布在垂体、下丘脑的弓状核、孤束核和联合核。此外大鼠胃窦和胰中都含有β-内啡肽样免疫活性物质，胃窦主要含β-内啡肽，并与胃泌素共存于同一细胞中。有文献报道在顺产妇的初乳和中期乳汁中β-内啡肽亦有较高含量［1］；脑啡肽与其受体常相伴而存在，在纹状体、下丘脑前区、中脑中央灰质、杏仁核等区含量最高。用大剂量秋水仙素(300～400 μg)注入脑室，在间脑、脑干和脊髓内许多部位显示了脑啡肽免疫反应阳性神经细胞体［3-5］。在外周，借助放射免疫分析和免疫细胞化学方法，发现在胃肠道有脑啡肽存在，胃窦和小肠上部G细胞分泌脑啡肽。正常情况下，强啡肽广泛分布于视上核、室旁核、环核附属神经、分泌核和室管膜。强啡肽在中枢神经系统主要还存在于多种神经元中。

　　内吗啡肽和孤啡肽（OFQ） 用免疫组化方法发现内吗啡肽能神经元主要存在于丘脑、下丘脑、纹状体、前脑皮层等脑区。Schreff等 ［2］用免疫荧光法测定，发现内吗啡肽-2能神经元在伏隔核、中隔、丘脑核团、下丘脑、杏仁核、孤束核、中脑导水管周围灰质、脊髓背角含量很高，而在大脑皮层、纹状体、海马和神经背角含量很低。孤啡肽同孤儿受体在体内有着广泛分布，脑内杏仁核、丘脑、下丘脑海马锥体细胞层、边缘系统、皮层、脊髓背角浅表层、中央管区、低位颈段、胸段、高位腰骶段脊髓的中间外侧细胞柱（ILP），前脊髓（肠系膜）交感神经系［3］及消化道［4］等都检测到二者分布。此外孤啡肽还分布于肾上腺、肝脏、输精管和脾脏等部位。

　　2 阿片肽作用

　　2.1 阿片肽的镇痛作用 最早认识到阿片肽的生理功能是其显著的镇痛功能，但其对人体有很强的成瘾性和药物依赖性。阿片受体的三种类型（μ，δ和k）都表达于感觉神经元，位于背根神经节的胞体和初级感觉神经元的周围末梢［5］。阿片肽的镇痛作用主要是通过含阿片肽的免疫细胞迁移至炎症组织，在应激、CRH (corticotrophin-releasing homone)和IL-1作用下释放阿片肽，激活感觉神经元周围末梢上的阿片受体产生镇痛作用。有学者［6］实验表明预先给予辣椒素可消除μ，δ和k选择性受体激动剂的镇痛作用。Stein观察到大鼠受到冷水刺激时，在炎症部位产生明显的镇痛作用，β-EP是参与这种作用主要的阿片肽［7］。

　　2.2 阿片肽对心血管的作用 有学者［8］通过离体灌注实验表明，M-Enk及L-Enk呈剂量依赖性地降低心肌张力，且明显削弱异丙肾上腺素引起的正性肌力作用，而用纳络酮可阻断这种作用，提示EOP可通过受体系统直接降低心脏的功能。有研究表明阿片肽可能是通过调控相关离子通道而发生作用的。例如Roumy在某些组织中发现阿片受体与Ca2+通道相耦联［9］，并有发现在豚鼠粘膜下神经丛中，激动阿片受体可影响离子通道的功能［10］。

　　阿片受体激动剂还参与了缺血预适应心肌的心肌保护作用。Schultz等［11］首次报道，在整体大鼠模型上观察到，麻醉大鼠在心肌缺血预适应（IPC）前10 min或IPC后静脉注射阿片受体阻滞剂纳络酮，IPC所产生限制心肌梗死范围的效应被完全取消。之后，Ela等［12］在整体家兔模型上已发现纳络酮可阻断IPC的心肌保护作用。纳络酮是一种特异性阿片肽受体阻滞剂，有左右旋两种异构体，其中只有左旋纳络酮具有阿片受体拮抗活性。左旋纳络酮可完全阻断IPC的限制心肌梗死的范围，而右旋纳络酮无此效应，说明纳络酮对IPC的影响是由阿片受体阻滞所介导的。

　　2.3 阿片肽在免疫方面的作用 阿片受体可能还存在于免疫细胞上，Heagy等［13-14］研究表明在B细胞和T细胞上可能分别存在 μ型及δ型受体或其类似物和类似μ型和k型受体。阿片肽对免疫细胞既有抑制作用，又有活化作用。吗啡对细胞免疫和体液免疫功能均有抑制作用。有学者研究发现［15］，吗啡通过与μ型受体结合抑制T细胞增殖，抑制巨噬细胞的吞噬功能和NO的释放。阿片肽还可通过促进CD4淋巴细胞的分化和增殖来调节免疫反应。有研究证实内源性阿片肽抑制星形胶质细胞增殖的同时促进其分化。在新生胸腺组织培养中，加入拮抗剂NTI或PEAmRNA特异的反义cDNA(antisense DNA)，使脑啡肽不能与受体结合或细胞自身分泌的脑啡肽降低，结果发现胸腺细胞增殖，但其分化成熟受阻。Shirzad研究发现在PEAmRNA上存在糖皮质激素反应元件，这样激素可通过调控脑啡肽的表达来调节免疫细胞功能。

　　2.4 阿片肽在学习记忆方面的作用 有人［16］将纳络酮注入大鼠杏仁核发现可以易化记忆保持，但这一效应能被β-肾上腺能受体拮抗剂心得安所阻断，说明阿片系统与肾上腺能系统之间存在着相互作用。Itoh等［17-19］研究表明阿片系统、胆碱能系统和多巴胺系统之间有复杂的相互关系，它可与胆碱能系统在调节学习记忆方面有相互作用，还可通过抑制多巴胺能神经元活性，从而改善因莨菪碱引起的被动回避反应学习记忆功能的损害。

　　2.5 阿片肽对胃肠运动的调节作用 OFQ／N(100 nmol/L)直接作用于大鼠胃平滑肌并不引起收缩，但是1～1000 nmol/L的OFQ／N对于电场刺激引起的大鼠胃平滑肌的收缩活动起抑制作用，同时他们还发现300 nmol/L的OFQ／N可抑制胃平滑肌因电场刺激引起的乙酰胆碱的释放，说明OFQ／N可能通过减少乙酰胆碱的释放来发挥作用［12-14］。此外他们的实验还表明，OFQ／N(100 nmol/L)直接作用于大鼠空肠和回肠并不引起收缩，但是对于电场刺激引起的大鼠回肠平滑肌的收缩活动，OFQ／N(1～1000 nmol/L)起抑制作用，同时也伴有乙酰胆碱释放的减少。但目前对此方面研究仍存在许多问题。

　　2.6 阿片肽的其他作用 内源性阿片肽可对生殖内分泌进行调节。生理学研究表明：阿片肽对生殖机能的调节以β-内啡肽作用最强。它可通过调节动物下丘脑GnRH分泌，FSH，LH，PRL的分泌来调节生殖内分泌机能。目前此方面报道还比较少。

　　此外，阿片肽还参与机体的应激反应，对呼吸体温等生理功能活动也有一定的调节作用，还与精神情绪调节等活动有关［20］。

　　3 阿片肽与P38MAPK的关系

　　P38丝裂素活化蛋白激酶（P38MAPK）是1993年发现的一条新的MAPK信号转导通路。目前已明确的P38MAPK有四种亚型，分别为P38 α，P38 β，P38 γ，P38 δ。其反应机理主要是通过上游分子MKKs(MAP  kinase kinases)∕MAPKKs对P38Thr180和Tyr182的双磷酸化，从而激活P38；P38活化后可通过磷酸化作用激活其下游底物，调节细胞功能［21］。而P38MAPK的激酶反应信息传递为： 细胞受刺激后，通过某种中间环节使MAPKKK活化，从而激活MAPKK，后者通过双位点磷酸化调控P38MAPK活性［22］。MKK3和MKK6是公认的P38MAPK的上游激酶。

　　大量研究表明缺血预适应能释放多种内源性活性物质，而阿片肽则可参与缺血预适应的早期心肌保护［23］。MAPK可能是缺血预适应中的中介物质。蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）和蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）可能是参与缺血预适应细胞信号传导途径的蛋白激酶，在兔心PTK抑制剂就可取消缺血预适应的保护作用［24］。PKC通过Raf-1使MAPK活化而参与细胞凋亡的调控，提示缺血预适应抑制缺血心肌细胞凋亡可能与MAPK的激活有关［25］。而P38MAPK的激活剂能模拟缺血预适应的心肌保护，也佐证了MAPK是缺血预适应中的中介物质。PKC激活剂二酰基甘油（diacylglycerol，DAG）与P38MAPK的激动剂产生的预适应样保护作用可被ATP敏感性钾通道(ATP-sensitive potassium channel，KATP)阻滞剂所阻断，而KATP开放剂可模拟缺血预适应的心肌保护［26］，KATP的开放可增加钾外流，使动作电位时程缩短，减少心律失常的发生率，并能作用于L型钙通道减少钙内流而减少心肌细胞内钙超负荷，减轻心肌缺血损伤。最近又发现吗啡可模拟缺血预适应的心肌保护效应，缩小心肌梗死面积，也与其激活阿片受体而使KATP开放有关。

　　阿片肽的研究是近年的一个热点，尤其是阿片肽在学习记忆、胃肠运动、呼吸生理、精神情绪等方面的调节机制尚有许多问题未解决。关于阿片肽与P38MAPK方面的研究使阿片肽与信号转导间建立起的联系，为阿片肽在这一领域的研究开辟了一个新的方向。相信在不远的将来，关于阿片肽生物学相关的研究将会有更大的突破，为人类的医学研究提供新的机遇。

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