心脏移植术是治疗终末期心脏病的重要手段。目前临床上使用低温晶体液保护供心有一定效果，如何进一步延长供心保存时间，有效改善缺血再灌注损伤，仍一直是人们关注的问题［1］。新近研究表明，哺乳动物冬眠期间心肌亚细胞结构和分子生物学变化与心脏手术中应用低温和冷晶体液保护心肌防止缺血再灌注损伤的变化相似［2］，可以提高心肌对缺氧环境的耐受性。心脏缺血预适应    (ischemic preconditioning，IPC)可以由δ阿片受体介导，与缺血预适应的心肌相比，冬眠心肌更能耐受缺氧环境［3，4］。为了加强心肌保护，近几年对缺血预适应和冬眠心肌研究掀起了一个热潮。

　　1 阿片受体与缺血预适应

　　Bolling［1,5］将冬眠动物(黑熊)血清提取物(hibernation induction trigger, HIT)注入非冬眠动物(兔)离体心脏，可以诱导心肌冬眠和加强对缺血再灌注损伤的保护作用，且优于单纯应用心肌停搏液的效果。这种诱导冬眠物质(HIT)已证明为天然的阿片，即阿片肽类物质，并发现阿片受体参与了IPC。Schultz等［3］在大鼠心脏上观察到，应用阿片受体激活剂阿片肽代替短暂缺血，可以模拟IPC的心肌保护效果，此作用可被阿片受体阻断剂纳洛酮阻断，提示阿片受体的激活参与了大鼠心肌IPC。阿片受体不仅存在于中枢神经系统，而且在心脏、血管、肾脏、肾上腺髓质、消化道等外周组织中亦存在。Schultz等［3］在离体心脏及培养的心肌细胞IPC模型上还观察到，无论是内源性或外源性阿片肽作用于心肌阿片受体，都可介导IPC和保护心肌免受缺血再灌注损伤。阿片受体在动物心脏组织中发现的已有δ和κ两个亚型(即脑啡肽和强啡肽)，在IPC时阿片类物质与上述受体结合，引发受体后效应来实现内源性心肌保护作用。IPC不仅有即刻保护作用(第一窗口)，而且有延迟保护效应(第二窗口)［6］。

　　2 阿片受体后效应

　　阿片受体后细胞内信号转导途径，除已知PTX一敏感性G蛋白一PLC-IP3一Ca2+途径，AC-cAMP途径和独立的PLC-PKC途径外，有研究表明，缓激肽、腺苷等受体的激活亦参与了心肌IPC。用特异性受体阻滞剂均可分别阻断IPC效应。另外，上述受体或信号转导途径有时还相互干扰和影响［7,8］，加上PKC又为多种受体激活后共同的受体后通路，因而这类信息传导确切机制尚待深入研究［9-11］。

　　研究发现心肌Na+／H+交换体(Na+／H+ exchanger，NHE)也是阿片受体的下游分子之一［12］，NHE通过将细胞内H+(［H+］i)和细胞外Na+(［Na+］o)按1：1的比例交换参与调节细胞内pH值(pHi)［13］。给予阿片受体选择性激动剂U50488H可增强NHE的活性，提高心肌细胞pHi［12］，也可增加NHE mRNA的表达［14］，上述作用可被阿片受体选择性阻断剂Nor-BNI和NHE抑制剂EIPA所抑制。但是大量的研究表明心肌缺血再灌注时，NHE活性上升会对心肌造成损伤［15］，其可能的机制在于，NHE的活化在将细胞内H+转运出细胞的同时，也将Na+转运 进入细胞，Na+浓度的升高会激活心肌细胞膜上Na+／Ca2+转运体(Na+／Ca2+exchanger，NCX)活性上升，导致心肌细胞内Ca2+浓度上升，发生钙超载，引起心肌细胞损伤。由此看来，阿片受体激活带来的心肌冬眠状态的产生和心肌保护效应可能是其对下游分子综合调控的结果，尚不能用某一种简单的分子机制来解释。

　　3 环氧化酶-2

　　作为晚期或延迟性预适应心肌保护蛋白环氧化酶-2(cyclooxygenase  COX-2)虽已被发现10余年，其对心血管系统的作用一直是个迷，最近在缺血或δ阿片肽类物质介导晚期心肌预适应中观察到心脏COX-2蛋白表达上调，提示心肌保护效应可能是由COX-2合成的PGF2和／或PGl2介导。在预适应晚期引发受体后效应的传导通路中COX-2处于iNOS下游，抑制iNOS活性，可封闭COX-2活性，抑制COX-2活性则不影响iNOS活性。Bolli等［6］的实验研究表明，在预适应晚期，COX-2及PGE2和／或PGl2实际上已成为心脏应激和产生预适应中保护心肌不可缺少的中心环节和主要机制。假如COX-2活性受抑制，可能使心脏对缺血再灌注损伤的固有防御反应被消除，而加速心肌细胞死亡。另外，Shinmura［16］也指出阿片类物质通过开放线粒体ATP敏感性K+通道对心肌梗死提供双相(早期相和延期相)心肌保护；在延期相，δ-阿片受体诱导的预适应是COX-2介导的，COX-2和上调的PGl2合成酶二者间的功能偶联是这阶段诱导心肌保护、免受缺血再灌注损伤的基础。所以，对COX-2在预适应晚期保护心肌和防止缺血／再灌注损伤这一发现，有必要重新评估COX-2的生物学行为，研究加强心肌保护的新策略。  PostBTI指出延迟性预适应的出现除和早期预适应有相似之处外，主要依靠eNOs-衍生的NO和延迟性预适应中相关的新合成蛋白质，包括iNOS、COX-2、过锰酸歧化酶和热休克蛋白等有关。预适应的最终保护机制尚有待深入研究。有关能量代谢，KATP通道，Na+／H+交换，细胞骨架稳定性，容量调节等，都需要进一步讨论［18-20］。

　　- Laude等［21］指出心肌缺血／再灌注损伤同时也涉及冠状血管内皮细胞依赖性血管舒张因子NO下降。有资料指出，早期和延迟的预适应可以预防缺血／再灌注后内皮功能下降。关于延迟性预适应(第二窗)最近研究显示NO和自由基间的复杂交互作用，可导致延迟相NO产物增加，白细胞和内皮细胞粘附下降，达到保护心肌和血管内皮功能［22］。

　　4 KATP通道反应

　　心肌内KATP通道一般情况下是关闭的，缺血时为了提高细胞生存而被激活［11］。KATP通道开放可通过缩短动作电位平台期使细胞超极化，抑制Ca2+内流，降低细胞机械活动及ATP消耗，达到保护心肌目的。目前认为阿片受体激活后，是通过KATP通道开放而起保护效应的［23,24］，应用KATP通道开放剂可诱导心肌缺血预适应，达到对缺血／再灌注损伤的保护效果［25］。Neckar［26］发现长期的间歇高原低氧环境预适应，亦能介导线粒体KATP通道开放,增加心肌对急性缺血／再灌注损伤耐受性。然而Loubani［27］则发现长期接受尼可地尔(nicorandil)治疗的病人，无论通过短暂心肌缺血或药物介导预适应，线粒体KATP通道均无反应，只有通过PKC和P38有丝分裂原激活蛋白激酶后方有效，并指出这类激酶位于预适应信号转导途径线粒体KATP通道的下游［28］。

　　5 研究冬眠心肌意义和展望

　　冬眠动物的存在，冬眠心肌在哺乳动物中作为一种特殊生理状态而出现，均无容置疑。由于复制慢性低血流量心肌缺血而介导近似天然冬眠动物或冬眠心肌的实验动物模型困难，有关冬眠心肌发生机制所知不多。IPC是研究心肌冬眠一条途径，阿片肽类物质是冬眠心肌或IPC过程中产生的必要的内源性物质，在冬眠心肌中还不断发现一些新的物质，Beresewiz［29］指出IPC可能是通过降低神经酰胺(ceramides)这类物质积贮而起到心肌保护效果。Bell提出在再灌注开始给予atorvastation(一种辅酶A还原酶抑制剂)通过上调与生长因子有关的信号途径来介导再灌注的保护作用［11］。另外，Patel等［30］还发现暂时阻闭肠系膜动脉进行IPC，亦产生了阿片肽类物质对远处的心脏缺血再灌注损伤有保护效果。

　　冬眠心肌被认为是心脏处于慢性低灌注状态下的一种自适应反应，在收缩功能降低的同时，代谢和能量消耗也同时下降，使心肌灌注和心肌功能之间达到一种新的平衡，以保证心肌存活和防止不可逆性损伤。这种新的平衡可维持相当长一段时间，并在恢复心肌灌流时，心功能恢复正常。从当前研究情况看，通过阿片肽等药物处理，可调动机体主要是心脏内源性保护机制，再通过一系列信息传递至心肌细胞内，经蛋白磷酸化或产生新的蛋白质等，以降低ATP消耗，储藏能量物质，从而使心脏复跳后有比较充足的能量用以收缩功能［31］。所以研究冬眠心肌，可以拓宽对器官和供心保存的思路和方法。相信随着对IPC和心肌冬眠机制不断深入探索，必然会把供心保存和心肌保护提到一个更新高度。

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