摘要　阿片类物质依赖性的机制十分复杂但在细胞和分子水平上得到较广泛的研究，取得了明显进展。其可能机制主要涉及到对阿片受体和内源性阿片肽以及对阿片受体后效应的调节且与神经系统、内分泌系统和体内一些重要活性物质的调节有密切关系。阿片类物质依赖的药物治疗主要是替代和非替代两种办法，各有利弊。防复吸是目前该领域研究的重点和难点。深入探讨阿片类物质依赖性机制和开发新型药物仍是当今重要研究方向。

　　关键词　阿片类 依赖性 机制 治疗

　　自80年代末以来，阿片类物质滥用已成为全社会的一个紧迫问题，引起各界关注，由于阿片类依赖是一种特殊的疾病，故受到医务界极大的重视。目前阿片类成瘾的研究主要集中于阿片受体及其阿片肽系统，通过各种复杂的神经体液机制调节体内多种神经递质、调质、内分泌、离子通道及细胞内信号传导系统的作用。通过上述方面的研究指导临床脱毒及脱毒后的稽延症状和后期防治复吸等问题。现就近年来的研究进展作一介绍。

　　1　阿片受体与内源性阿片肽

　　自1973年发现脑内有阿片受体存在以来，已证明在脑内至少存在着μ、κ、δ 3种阿片受体，相对分子质量在3～80万不等，平均为26万，为糖蛋白，属于G蛋白耦联受体，每种阿片受体具有不同亚型。阿片受体与疼痛，情绪等许多生理功能活动密切相关，除中枢外，外周许多组织亦有分布。1992年以来已成功地克隆出μ、κ、δ阿片受体，并在结构和功能的研究上取得了新的进展〔1～4〕。随着阿片受体的发现，寻找内源性吗啡样物质就显得尤为重要。在过去20年中相继发现了脑啡肽(1975年)、β内啡肽(1976年)和强啡肽(1979年)。这三类内源性阿片肽有一个共同的结构，即其N端的4个氨基酸残基均为Tyr-Gly-Gly-Phe，特别是第1位酪氨酸残基不能更换，否则即丧失其与阿片受体的结合能力。而这3种内源性阿片肽与3种阿片受体相互匹配是有选择性的。其中脑啡肽对δ受体有较强的选择性，被认为是δ受体的内源性配体；强啡肽对κ受体选择性强，故认为是κ受体的内源性配体；而β内啡肽对μ受体和δ受体均有较强的结合力，因而不能认为β内啡肽为μ受体的专一性配体。在自然界存在的化合物中，吗啡是μ受体的选择性配体。但这种生物碱在体内含量极微，不可能发挥重要的生理作用。直至1997年，Zadina等〔5〕发现在脑内存在着μ型阿片受体高选择性的、强效的内源性配体，该配体化学上属于四肽，其性能类似吗啡，被命名为endomorphin，译为内吗啡肽。

　　2　阿片受体及内阿片肽与依赖和戒断

　　阿片受体和内源性阿片肽的发现，必然会引起人们将它与阿片类的依赖机制和戒断联系在一起研究。经过多年来的观察、研究发现〔6〕：外源性阿片类化合物作用于阿片受体及其阿片肽系统，像内源性阿片肽一样调节并保持着体内各系统之间的功能平衡，所不同的是由于大量外源性阿片类物质进入体内，根据生物负反馈原则，势必扼制体内正常内源性阿片肽的形成与释放。一些研究发现外源性阿片类物质，可致阿片受体亲和力降低。并且发现阿片受体对外源性阿片类物质能很快产生耐受，尤其对海洛因的耐受产生更快，这就迫使依赖者必须采用更多的毒品才能保持体内平衡。如果骤然中断毒品，顿时体内外阿片物质俱缺，阿片受体便无法通过其阿片肽系统继续保持体内平衡，从中枢到外周各系统的正常运行秩序(去甲肾上腺素能系统，乙酰胆碱能系统，多巴胺系统，5-HT系统，下丘脑-垂体-肾上腺轴系统，下丘脑-垂体-性腺轴系统，G蛋白家族系统包括：G蛋白-cAMP系统和G蛋白-cGMP系统)就被完全打乱，各种症状尤以去甲肾上腺素能系统和胆碱能系统的功能紊乱更为明显。

　　3　阿片受体后效应与依赖和戒断

　　阿片类物质依赖的机制较复杂，配体结合研究，未能确定吗啡依赖大鼠阿片受体密度和亲和力的变化，故许多研究逐渐集中到受体后效应上，目前已知所有类型的阿片受体都是由G蛋白介导而产生效应，与受体耦联的胞内第二信使cAMP和cGMP系统以及细胞核内的转录因子在阿片类依赖和戒断中起着重要的作用。

　　在阿片类依赖和戒断有关的中枢解剖部位很多，其中位于脑桥上部第4脑室底上端的蓝斑核(LC)是阿片类躯体依赖和戒断症状最重要的解剖部位，它是去甲肾上腺素主要核团，其作用被认为主要与cAMP途径有关。当阿片类药物进入中枢后，与依赖和戒断关系最为密切的LC神经元上的阿片受体结合，其生物信息经过膜上与受体耦联的G蛋白介导，对腺苷酸环化酶(AC)产生调节作用使cAMP和cAMP依赖性蛋白激酶水平发生变化，进而对细胞核内的cAMP效应器结合蛋白(CREB)磷酸化，从而激活转录。CREB属于一类亮氨酸链转录因子。它与特定的基因调节区域中的效应器——特异性DNA序列结合，增加或减少基因的转录率。因而，阿片类对细胞作用的信号通过G蛋白-cAMP途径，由此在转录水平上调节基因的表达。急性给予吗啡，LC的CREB磷酸化减少，而长期给予吗啡，却使CREB磷酸化增加，给予纳曲酮诱发阿片类戒断时，CREB磷酸化也增加，CREB磷酸化的这些变化，与吗啡处理的LC中cAMP系统的变化一致。急性给予吗啡，抑制AC，减少cAMP的形成，降低cAMP依赖性蛋白激酶的激活，这样CREB磷酸化程度降低。长期给予吗啡AC适应性增多，cAMP形成增加，cAMP依赖性蛋白激酶的激活水平上升，CREB磷酸化程度增高。当中只给予阿片类物质或给予阿片拮抗剂时，引发戒断症状，这时已经适应阿片类的AC失去抑制，AC活性因阿片类药物的撤除而骤然升高，引起cAMP及cAMP依赖性蛋白激酶水平升高，CREB磷酸化增加〔7〕。免疫印迹分析显示，吗啡慢性处理可增加cAMP效应器(RE)结合活性。另一些研究发现〔8〕，大鼠给予吗啡急、慢性处理时可降低c-fos、c-jun、相关早期反应基因蛋白和c-fos,c-jun的mRNA的水平，当吗啡依赖大鼠被给予纳洛酮诱发戒断时，c-fos,c-jun的mRNA水平增高，这种变化与所给予的纳洛酮剂量成正比。上述的改变，从而使整个神经原出现依赖和戒断的生物效应。这就是G蛋白-cAMP系统在阿片类依赖和戒断中的基本过程。长期给予阿片类物质，使G蛋白-cAMP系统发生适应，逐渐上调，形成稳态，当骤然撤药时，上调的G蛋白-cAMP系统失去阿片类的抑制而导致稳态失衡，G蛋白-cAMP系统发生急剧增高，引发cAMP依赖蛋白激酶(PKA)的活性升高，随之一些PKA底物蛋白如儿茶酚胺生物合成的限速酶酪氨酸羟化酶(TH)的磷酸化增加，从而出现一系列的戒断症状，这种症状尤以去甲肾上腺素能系统紊乱为明显。

　　目前一些研究认为，存在着N-甲基门冬氨酸(NMDA)受体-NO-cGMP通路，并指出NMDA受体与阿片类依赖及戒断有着一定的相互关系〔9〕。当给予非成瘾大鼠髓鞘内注射毒蕈碱(M)受体激动剂时可引起类吗啡戒断症状，M受体拮抗剂则可抑制纳洛酮激发的戒断症状。由M受体激动剂引起的增压反应可被NMDA受体拮抗剂所阻断。因而认为脊髓胆碱能神经与下行的兴奋性谷氨酸通路之间存在着联系，神经元去极化时释放的谷氨酸和乙酰胆碱刺激突触后Ca2+内流激活一氧化氮(NO)合成酶，生成NO，NO可作为逆向调节因子弥散作用于突触前，激活鸟苷酸环化酶(GC)，cGMP生成增加，因此而触发谷氨酸和Ach的大量释放，增加突触传递。正常情况下Ach的大量释放可反馈性抑制GC，从而抑制NO正反馈地刺激突触前Ach、谷氨酸的释放。在吗啡依赖时，M受体激动剂对GC的抑制作用减弱或消失，当给予纳洛酮激发时，少量释放的谷氨酸和Ach可通过NO生成，激活GC引起cGMP升高，正反馈地大量刺激Ach和谷氨酸的释放，从而出现一系列的胆碱能系统紊乱的戒断症状。当鞘内注射NMDA受体拮抗剂和NO合酶抑制剂与M受体拮抗剂一样均可抑制这类戒断症状。故而认为Ach、兴奋性氨基酸神经递质与NO-cGMP系统在吗啡戒断反应中发挥着一定的作用。

　　一些资料表明中脑边缘系统在阿片类精神依赖方面起一定作用，中脑边缘系统多巴胺被认为是阿片类主要强化物质〔10〕，当吗啡直接注射到中脑腹侧被盖区(VTA)和伏隔核(NAC)时可建立自身给药行为，当两侧NAC注射百日咳毒素(PTX)可降低VTA注射吗啡造成的自身给药行为。由此认为内源性奖赏系统的激活和阿片类药物正性强化效应决定了滥用潜力和依赖性，慢性给药造成的大脑强化有关的部位的适应性改变可能是一种精神依赖的表现形式。药物中断可导致强烈的觅药行为。另焦虑与觅药行为呈很高的正相关。因此，焦虑可能是导致戒断病人复吸的主要原因之一，而戒断性焦虑可能与5-HT能神经元突触前功能紊乱有关。张汉霆报道〔11〕；中枢5-HT能神经元接受阿片神经的紧张性调节，使5-HT释放维持一定的水平，吗啡依赖状态下外源性阿片类物质作用于5-HT能神经元突触前阿片异源受体，抑制5-HT释放，这两种情况下都不产生焦虑情绪。然而，吗啡戒断使外源性阿片类物质突然撤除，长期受到阻抑的阿片肽能神经元前突触功能一时性代偿不足，从而减弱了对5-HT能神经系统的功能调节；纳曲酮(NTX)通过拮抗阿片中间神经元支配的突触后阿片受体而减弱对5-HT能神经元的紧张性抑制作用，两者均使5-HT释放显著增多，产生焦虑。由此认为吗啡依赖大鼠戒断后或正常大鼠给予NTX均可产生焦虑情绪；中枢阿片神经系统对5-HT能神经元突触前部位有紧张性抑制作用，这一机制介导吗啡戒断或NTX引起的焦虑状态。

　　4　阿片受体及内阿片肽与松果腺褪黑素(MT)

　　大鼠垂体、延髓、脑桥、小脑等部位，β内啡肽含量存在明显的昼夜节律，20∶00～24∶00达峰值，与MT的昼夜节律一致，在下丘脑内侧基底部微量植入MT，能使血中β内啡肽含量增加。松果腺切除后大鼠垂体等部位甲硫氨酸脑啡肽含量明显下降，表明松果腺MT影响阿片肽的产生，进一步研究发现，MT主要作用于辅助性T细胞(Th)使之释放阿片受体的激动剂，继而发挥免疫增强作用〔12，13〕。近来，Maestroni研究表明：MT能够促进抗原激活的Th细胞分泌两种类似的阿片肽，由于这类物质是由MT介导生成的，故称为MT诱导的阿片肽(MIOs)，它们不仅对造血功能有促进作用，而且可增强机体免疫功能。现已初步证实MIOs的两种形式：其中一种蛋白的Kda为15，称为MIO15，另一种的Kda为67，称为MIO67，它们同其它的内源性阿片肽一样有一个共同的结构，即其N端的4个氨基酸残基均为Tyr-Gly-Gly-Phe。目前认为MIOs可能是阿片肽家族中的新成员，同时具备神经内分泌递质和细胞因子的共同特性〔14〕。

　　5　阿片类依赖的诊断

　　阿片类的依赖确定诊断应根据可靠的阿片类毒品滥用史，尿中或毛发中吗啡测定，临床诊断标准(DSM-3-R)及纳洛酮催促试验进行综合认定，其临床诊断标准为：(1)最近数周或更长时间中是否滥用中等或较大剂量的阿片类毒品；(2) 排除其它的心理或生理病症；(3) 至少有下列症状的三种：①渴求使用任何一种阿片类药物；②恶心或呕吐；③肌肉或关节疼痛；④流鼻涕或流眼泪；⑤瞳孔散大，立毛或出汗；⑥腰痛或腹泻；⑦打哈欠；⑧发热；⑨睡眠障碍。

　　纳洛酮催促试验的原理是应用阿片受体纯拮抗剂在受体部位阻断外源性阿片类化合物的作用，造成人为的骤然中断毒品诱发各种戒断症状作为诊断依据，该药作用时间短，使用方便，有一定的灵敏度和专一性。常规用量为0.4～0.8 mg肌注，剂量不大，不至于造成严重的戒断反应。除上述方法之外，毒品分析是必不可少的一个辅助方法，现常用的有尿中毒品的测定，因其只能了解近日患者有无吸食毒品的情况，故辅以毛发的毒品检测。毛发的检测法是本文作者参考国外方法并进行改良，建立一种快速放免检测头发中吗啡的含量并得到GC/MS的证实。在西方等国已将毛发中的毒品检测应用于常规。通过上述三种手段，相互参照，以排除各种假阳性与假阴性的干扰〔15〕。

　　6　阿片类依赖的药物治疗

　　阿片类的脱毒治疗实质上是属于抗阿片类戒断症状的药物治疗。现今应用的脱毒药物大体上可划分为：①作用于阿片受体具有特异性特点的替代递减疗法，如美沙酮；②作用于阿片受体部分激动部分拮抗的药物，如丁丙诺啡；③主要作用于去甲肾上腺受体的非阿片类药物，如可乐定或洛非西定；④ 其它对症治疗戒断症状的中、西药物。

　　目前国际上最常用的方法是美沙酮替代递减或维持疗法，美沙酮是合成的阿片类镇痛药，属于μ受体激动剂，半衰期平均为15 h，口服后能在24～32 h中有效地控制戒断症状。初始用量以静脉滥用1 g海洛因者给予美沙酮30～40 mg.d-1，美沙酮常采用2～3 wk递减法，多数治疗者采用先快后慢的药物递减幅度，以后每天逐渐减量20%左右，直至停药。

　　美沙酮疗效可靠，病人容易接受，但临床应用多年的实践证明，由于其本身的依赖及戒断后严重的失眠、焦虑等反应，使病人容易转向对它形成新的依赖，于是产生了美沙酮维持疗法，故推动了其类似物的研制开发。1993年美国FDA批准L-乙酰美沙醇上市，该药作用与美沙酮类似，但作用时间长于美沙酮，目前仍未能推广使用，国内未见报道。

　　具有阿片受体激动-拮抗作用的盐酸丁丙诺啡是80年代在欧美广泛应用于临床的新型强效镇痛药和抗阿片戒断症状药物〔16〕，丁丙诺啡与μ和κ受体亲合力强，解离速度慢，因而具有镇痛活性强、作用时间长等特点。据一些资料报道，由于丁丙诺啡是一个兼有激动-拮抗活性的混合性药物，体内无阿片类物质时，丁丙诺啡在适宜剂量时为激动剂，超大剂量时为拮抗剂。丁丙诺啡自发的依赖潜力很低，也有像纳曲酮一样，在治疗中阻断洛海因的致欣快作用，从而淡化心理渴求。如何合理准确地使用丁丙诺啡，是脱毒治疗成功与否的关键，应特别引起重视的是丁丙诺啡在脱毒治疗中的首次剂量及给药时间问题，稍有不当，丁丙诺啡将产生纳洛酮型的催促反应，导致病人脱试。另一研究发现〔17〕：由于丁丙诺啡代谢的特殊性，孕妇和哺乳期的患者选择该药优于美沙酮。

　　阿片类的单药替代递减疗法始终不能摆脱以“毒瘾”代“药瘾”的问题，并且这种外源性阿片类药物的长期使用影响体内阿片肽的正常合成与释放，不利于毒品造成的机体多种功能紊乱的恢复，我们在一项实验中观察到：在海洛因依赖的Wistar大鼠模型中，当戒断时，分两组给予美沙酮 4 mg.kg-1.d-1和2 mg.kg-1.d-1(疗程7 d)观察ConA诱导的脾淋巴细胞增殖反应，发现低于自然戒断组和褪黑素组，从实验结果得出，美沙酮无论高、低剂量长期使用对机体整体免疫功能的恢复都是不利的。

　　因替代疗法不能从根本上解决脱毒的问题，故又开辟了受体后效应的方向的研究途径，可乐定原系抗高血压药物，现已获得公认为有效的抗阿片类戒断症状的药物〔18〕，可乐定系α2肾上腺素能受体激动剂，可抑制蓝斑和中枢神经系交感能神经元活性，从而控制阿片戒断期的植物神经症状与情绪变化。Gold等人认为可乐定具有作用快，系非阿片类的不成瘾药物，不致欣快，住院脱毒的成功率高；可较快地过度到纳曲酮断瘾治疗，并且适用于在职人员的戒毒，一些资料还表明：可乐定可以充分地控制戒断期的植物神经戒断症状并不逊色于吗啡；但可乐定治疗对于解决成瘾的主观上的不适弱于吗啡，并且镇静和低血压不良反应大于吗啡，故此减低了接受治疗者的顺从性。为解决他的不良反应，现已研制出其新一代产品：路脱菲，其抗阿片戒断作用强于可乐定，而降低血压的不良反应小于可乐定。

　　国内杨国栋报道东莨菪碱综合戒毒法〔19〕，基于戒断反应时往往表现迷走神经亢进的症状，该法不仅可控制吗啡成瘾猴戒断症状，减轻或逆转吗啡耐受，还具有促进毒品排泄的作用。临床研究表明东莨菪碱戒毒较美沙酮和可乐定法有明显优势，具有控制戒断症状快，不成瘾，可部分减轻精神依赖等特征，脱瘾同时或脱瘾后可迅速进行纳曲酮维持，其副作用常常表现为口干、眼花、尿潴留，剂量较大时需要呼吸管理。

　　上述的任何一种治疗单用均有局限性，国内秦伯益提出〔20〕：阿片受体激动剂在控制戒断症状方面可以互相替代，但依赖性并不叠加，两药联用，每药用量都减少，时间缩短，明显减少了对戒毒药物的依赖性。并由此可以设计出很多新的联合用药方案，如梯度戒毒方案：阿片受体激动剂-阿片受体弱激动剂-阿片受体部分激动剂-非阿片受体激动剂-阿片受体拮抗剂。经我们几年的临床应用证明，理论上是站得住的，实践上是可行的。

　　除对戒断症状给予处理外，我们认为阿片类的依赖应对其造成的免疫功能紊乱及其它机能的失调进行必要的调整与治疗。我们利用海洛因依赖大鼠模型研究了褪黑素(MT)给药对免疫功能的影响，从整体、细胞水平探讨了MT对大鼠的免疫调节作用〔21〕，结果表明：长期使用海洛因对Con A诱导的大鼠脾淋巴细胞增殖的反应呈明显的抑制作用，有研究指出在体内阿片类物质是通过与中枢受体结合后，激活下丘脑-垂体-肾上腺素轴和自主神经系统影响免疫微环境和T细胞功能而间接抑制T细胞增殖反应，且其对免疫的调节作用是一双向作用，在给予吗啡非成瘾剂量及较小的成瘾剂量下，吗啡对Con A诱导的脾T淋巴细胞增殖无明显抑制作用，我们在实验中使用吗啡(或海洛因)的替代物美沙酮在低剂量短期作用下，对Con A诱导的脾T淋巴细胞增殖反应的抑制作用明显低于高剂量长期使用组。而吗啡较大成瘾剂量(40，100 mg.kg-1.d-1)对免疫系统存在着广泛的抑制作用。包括脾脏T、B淋巴细胞的增殖，细胞因子IL-2，IL-6的产生及空斑形成细胞数，提示大剂量摄入吗啡所致的免疫功能低下是使机体易被各种病原感染的原因之一。我们的实验中高剂量美沙酮长期使用对免疫功能也有类似的影响，所以提示在临床上不易长期使用阿片类物质，否则会造成机体免疫功能紊乱，但脱毒早期使用阿片类替代药物(低剂量)和非替代药物对免疫功能的恢复是有利的。MT是一重要的免疫调节物质，它与个体发育、生殖、睡眠、免疫调节及肿瘤等疾病的发生发展密切相关。一些资料表明，MT引起的免疫增强作用只出现在经抗原激活的免疫细胞，而对未经抗原激活的免疫细胞功能无影响；纳洛酮可取消MT的上述作用，提示MT的免疫增强作用是通过阿片肽系统实现的。抗原激活的淋巴细胞可能是MT的靶细胞之一，我们的实验表明：MT 25、75、125 mg.kg.d-1 3个剂量组，ig给药，(×3 d或×7 d)均能明显促进Con A诱导的脾T淋巴细胞增殖反应，对抗由于海洛因所致的机体免疫功能低下，恢复其免疫功能。并且MT长期使用效果明显优于短期使用。另一些研究表明〔22〕，MT还具有催眠、镇痛等药理作用。其镇痛原理可能不同于阿片类物质，体内不产生耐受和依赖性。若能合理应用，将可改善毒品所致的免疫功能紊乱，顽固性失眠、疼痛、焦虑等症状，为阿片类的脱毒和康复展示了广阔的前景。

　　纳曲酮的防复吸治疗〔23〕，纳曲酮系阿片受体拮抗剂，脱毒后用纳曲酮可以防止吸毒引起的欣快感，起到屏障作用。这种治疗模式的最大优越性在于它始终是在中断吸毒状况下进行的。作为一个药物，能达到这样的作用按说已够理想，但事实上真正能接受纳曲酮预防复吸的百分率并不高。据我们的用药经验，坚持使用纳曲酮有效预防半年以上的人数约占20%左右，这与国外报道的相似。另外，我们的用药方案不同于国外50 mg.d-1，而是首次用药10～20 mg.d-1，逐日加5 mg至患者有效剂量。一般来说是20～30 mg.d-1，但纳曲酮的剂量个体化是非常重要的，不能一概而论，坚持适当延长纳曲酮的治疗期限，常关系到治疗的后果，但是坚持治疗则需要接受治疗人员长期医疗服从性，结果除了药物的药理作用外，人的因素占据了相当重要的位置，人的顺从性，取决于人的动机和意志上的坚决与否。由此看来，纳曲酮的治疗性质决非生物医学性的治疗，而是现今综合性防吸毒复发措施中的一个内容。纳曲酮的问世也没有改变成瘾后康复治疗的基本模式即康复需要综合措施，而康复综合措施中的非药物治疗作用，全然不能忽视，往往在康复中起着关键作用。

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