【摘要】介绍了脑功能成像技术对药物依赖的中枢机制、药物相关线索对患者的作用以及药物对大脑的长期作用的主要研究结果，这些结果对进一步了解药物依赖行为具有重要意义。

　　【关键词】药物依赖 脑功能成像 皮层血流 局部葡萄糖代谢率

　　1 引言

　　药物依赖是一种由精神活性物质作用于大脑所导致的心理行为异常状态，表现为用药后的欣快状态、撤药后的戒断症状、对药物的强烈渴求以及不可控制的觅药行为。药物依赖涉及神经元的一系列生化过程（包括神经递质对药物的反应），涉及到神经元第一、二信号系统的适应性调节，也涉及到认知、记忆和情绪等高级脑功能活动[1]。

　　反复使用后能使人形成依赖的药品主要是一些化学药物和天然物质。从药物使用后所造成的行为结果来看，可以将药物分为一般药物和毒品。一般药物主要是酒精和尼古丁，毒品主要包括五大类，即阿片类（如海洛因、吗啡）、古柯类（如可卡因）、大麻类（如印度大麻）、中枢兴奋剂（如苯丙胺）和致幻剂（如LSD）。目前毒品依赖已成为社会、医学和研究界日益关注的问题，它不仅导致病人面临疾病的、精神病的和家庭的问题，而且导致社会面临非常严重的社会问题和经济问题。根据1995年的统计数字，全国大约有200万吸毒者，其中青少年占90%。

　　病人在使用毒品时，能获得生理上的强大欣快感，但这种欣快感一般仅能在最初几次使用中体验到。在使用毒品的过程中，病人的生理平衡系统将被打破，停止吸毒一段时间后，会出现严重的全身不适，如恶心、呕吐等，在重复使用毒品后，这些症状会消失。在多次用药后，人体对毒品的耐受性提高，吸毒者只能以更大剂量来抑制身体反应，满足心理渴求。在病人的戒毒过程中，复吸是一个严重问题。研究表明，病人的复吸率一般在95%以上。因此，在药物依赖治疗和研究中，药物依赖的成因、复吸的预防以及治疗药物是研究的重点。

　　近十几年来，随着医学影像技术的发展，脑成像技术越来越多地用于大脑疾病的临床诊断和科学研究之中，其中也包括对药物依赖行为的研究。对药物依赖行为进行脑成像研究不仅对药物依赖病因的探讨和治疗方面具有重要意义，同时也有助于对大脑正常功能的了解。

　　从所获得的关于大脑的信息来看，我们可以将脑成像技术分为两类，即脑功能成像和脑结构成像。脑结构成像技术主要有计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI），脑功能成像技术主要有正电子发射断层扫描（PET）、单光子发射断层扫描（SPECT）、功能磁共振成像（fMRI）和脑电图（EEG）。从总体上看，功能磁共振成像和正电子发射断层扫描是目前空间和时间分辨率均比较理想的脑功能成像技术，在临床诊断和科学研究中已得到广泛的应用。

　　2 主要研究结果

　　2．1 药物依赖中枢机制的研究

　　神经生理学有关动物模型的研究表明，大脑中存在对自然的（食物、性）和药物的奖赏反应系统。在动物研究中发现，可卡因与奖赏相关的效应是阻断了突触间多巴胺的重新吸收，导致多巴胺通路系统刺激的增加。其他三类主要的依赖药物（酒精、尼古丁和阿片类药物）也与边缘结构（伏隔核）细胞外多巴胺的增加有关。从动物药物依赖的研究结果看，可以肯定边缘系统的激活与觅药行为之间存在联系[2]。最近使用影像学的方法在人类药物依赖研究中也得到了与动物一致的结果。

　　Volkow等人使用PET测量了静脉注射[11]C标记的可卡因与多巴胺转运子的结合率，以及被试主观“飘”的感受，结果发现可卡因对多巴胺转运子的阻断程度与被试报告感觉“飘”的程度呈正相关。被试主观感受的时间过程与纹状体（包括伏隔核）内可卡因浓度变化一致，因此研究者称多巴胺转运子为“可卡因受体”[3]。在利他灵（哌醋甲酯，中枢兴奋剂，临床用于治疗小儿多动症，与可卡因机理类似）激活试验中，依赖者静脉注射利他灵后，其纹状体内多巴胺的释放和欣快感都比对照组降低，而丘脑内的明显提高；在依赖者中，丘脑反应与渴求相关，而对照组无此现象。研究者认为丘脑多巴胺通路可能也是可卡因依赖的中枢基础[4]。进一步的研究还显示，多巴胺功能低下可能是可卡因依赖的基础。在依赖者脱毒后3―4个月后，脑中D2多巴胺受体浓度仍低于对照组，其中眶额叶及扣带灰质最为明显。

　　使用影像学的方法可以对药物依赖患者的脑血流和皮层葡萄糖代谢进行测量，目前已证实可卡因依赖者会出现脑血流和皮层葡萄糖代谢异常，即便是近期停止者也不例外。吗啡、海洛因依赖者也会出现类似的异常。

　　London等人采用PET的研究发现，可卡因明显地降低了大脑整体葡萄糖代谢率，其中35和36区减少最为明显[5]。Holman等人采用SPECT方法的研究表明可卡因依赖者的大脑皮层血流灌注较低，在停止使用可卡因后几个星期这种欠缺仍然存在。这些异常区域与特定的神经心理损伤（如在要求注意和记忆能力的任务中）无直接的相关，但是患者血流灌注缺乏与神经心理损伤的整体测验相关[6]。

　　Volkow等还对可卡因患者脱毒过程中的局部皮层葡萄糖代谢率进行了测量，结果表明在脱毒时间少于一周时，患者局部皮层葡萄糖代谢率在额眶皮层和基底核增加。在以后的阶段中，患者脱毒程度与局部皮层葡萄糖代谢率的变化相关[7]。其他研究也表明，在脱毒早期（7―20天），纹状体、眶额皮层和杏仁核的局部皮层葡萄糖代谢率比对照组的高；在中期（21―41天），这些区域的代谢率相对较低；在后期（100天以后），前扣带回和背侧额叶皮层的代谢率降低。另外，尾核背侧和豆状核在早期代谢较低，但这些区域在中期表现出高峰[8]。

　　Herning等采用EEG方法对药物依赖患者的研究表明，患者使用可卡因以后，额部和中部的β波明显增加。其他药物也有类似的结果。一般认为β波活动的增加是大脑活动的增加，从PET相关区域的研究结果来看，这些区域的局部皮层葡萄糖代谢率实际是降低的，表明β波的增加可能与皮层功能的降低有关[9]。Krystal等应用SPECT技术对海洛因依赖的研究显示，患者额叶顶叶的代谢率明显下降但丘脑却明显上升[10]。

　　2．2 药物相关线索对患者作用的研究

　　药物依赖治疗的关键是复发预防，所以研究者不仅关心药物的直接效应，还关心导致患者复吸的药物残留效应。目前认为药物依赖是由于多次使用药物而导致的一种长期的慢性病，患者每一次药物使用都激活大脑的特定区域，留下持久的记忆痕迹。在药物从体内消失以后，与药物使用时相联系的环境线索（人物、地点、事件）也有可能激发相同的或类似的大脑环路。

　　在O’Brien及Adinoff等都报道，在已经戒毒数月的可卡因依赖者看见与可卡因相关的刺激物后，其杏仁核、颞前回及边缘系统的血流明显增加，甚至相关的记忆也能引发上述改变，但中性刺激在依赖者、药物相关刺激在对照中却不能引起脑局部血流及代谢的改变。对海洛因和可卡因欣快状态的研究发现，欣快与边缘系统等区域的兴奋同步，反复长期的药物刺激可以导致这些区域的超敏化，与药物相关的线索就可以激活这些区域，导致患者出现戒断反应、渴求及复吸[11, 12]。

　　Grant等的研究中，当呈现药物相关视觉刺激时，多种药物使用患者表现出自我报告渴求的增加和整体的EEG激活，同时前额皮层和枕叶局部皮层葡萄糖代谢率的增加[13]。Childress PET线索（人物、地点、工具），表现出局部皮层血流的增加在杏仁核和颞极，在非边缘系统无激活[14]。

　　Lukas采用ERP方法对药物相关线索对依赖患者的影响进行了研究，结果表明，包含有可卡因线索的电影对可卡因使用患者产生影响，表现为皮肤温度的明显降低，LSD分数的轻微增加，渴求无变化，心率无变化，P3在枕叶明显的减低和在额叶的增高。上述ERP的变化模式与以前可卡因寻找行为研究中的极为相似，研究者认为可卡因线索产生的效应与可卡因觅药行为的电生理和生理变化可能是一致的[15]。

　　2．3 药物依赖对大脑长期作用的研究

　　Liu等使用MRI对药物依赖患者的大脑结构变化进行测量，结果发现，依赖者前额叶下部的相对容积小于控制组，表明眶额叶出现异常，同时PET测量的葡萄糖代谢率也出现异常。另外，脱毒时间大于两周的患者和控制组被试的大脑不对称性符合正常人群的值，但脱毒少于两周的患者的大脑不对称性小于正常人群的值，表明大脑的损伤随时间的增加而恢复[16]。Teoh等人通过MRI对11个海洛因和可卡因多药物依赖者进行测量后发现，患者的垂体容积为730.0±24.4 mm3，而对照为540.0±26.6 mm3，研究者认为，垂体容积的改变与吸毒后的内分泌异常及复吸相关。

　　Apler等人对可卡因患者在脱毒开始、30天和6个月进行了qEEG的测量，结果发现，α波相对增加和θ、δ波相对减少，大脑前部比后部电生理出现较大的异常，同时三次观察中qEEG无明显变化，这一结果表明，长期药物依赖已引起神经传递持久性的变化[17]。Kaufman采用磁共振波谱成像（MRS）方法对多种药物者进行了测量，结果发现皮层高浓度磷酸盐和磷类化合物变异可能是长期大剂量药物滥用的结果[18]。

　　以上脑功能成像研究结果显示，中脑-边缘多巴胺环路兴奋可能是欣快的神经基础；戒断反应可能源自于蓝斑、杏仁核等核团的异常兴奋；额叶、颞叶参与了依赖行为的记忆过程；基底节、丘脑与依赖所致的内分泌改变有关；可卡因的“受体”是多巴胺转运子。影像技术对药物依赖的研究结果使我们对药物依赖的神经机理有了更进一步的了解。

　　【参考文献】

　　[1]Nutt D J. Addiction: brain mechanisms and their treatment implications. Lancet, 1996,347: 31-36.

　　[2]Ritz M C, et al. Cocaine receptors on dopamine transporters are related to self-administration of cocaine. Science, 1987, 237: 1219-1223.

　　[3]Volkow N D, et al.Relationship between subjective effects of cocaine and dopamine transporter occupancy. Nature,1997,386: 827-829.

　　[4]Volkow N D,et al.Decreased striatal dopaminergic responsiveness in detoxificated cocaine dependent subjects. Nature,1997, 386: 830-833.

　　[5]London E D, et al. PET studies of cerabral glucose metabolism: Acute effects of cocaine and long-term deficits in brains of drug abusers. NIDA Res. Monograph Series,1996,163:146-158.

　　[6]Kosten T R, et al. Neuropsychological abnormalities in cocaine abusers: Possible correlates in SPECT neuroimaging.. NIDA Res. Monograph Series,1996; 163:175-192.

　　[7]Volkow N D, et al. Changes in brain glucose metabolism in cocaine dependence and withdrawal. Am J Psychiatry,1991,148: 621-626.

　　[8]Flowers D L, et al. Clusters of regional activation across time of abstinence in cocaine users. Soc Neurosci Abstr,1994,20: 221.

　　[9]Herning R I, et al. Cocaine-induced increases in EEG alpha and beta activity evidence for reduced cortical processing. Neuropsychopharmacology,1994, 11: 1-9.

　　[10]Krystal J H, et al. Opiate dependence and withdrawal: Preliminary assessment using single photon emission computered tomography. Am J Psychiatry，.1995,21:47-63.

　　[11]Adinoff B H. Limbic sensitivity in cocaine addiction. Fedrip Database, National Technical Information Service. [12]O’Brien C P. Center for clinical and basic studies of addiction. Fedrip Database, National Technical Information Service.

　　[13]Grant S J. Activation of memory circuits during cue-elicited cocaine craving. Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1996, 93: 10240-12045.

　　[14]Childress A R,et al. Regional brain blood flow during cue-induced cocaine craving. NIDA Res. Monograph Series,1995,162:197.

　　[15]Lukas S E, et al. Electrophysiological and behavioral measures after cocaine cue exposure.NIDA Res.Monograph Series,1995,162:345.

　　[16]Liu X, et al. No evidence of ventriculomengaly in ploy substance abusers: A volumetric magnetic resonance imaging study. Acta Neurol Scand, 1995, 92: 83-90.

　　[17]Apler K, et al. Persistence of quantitative EEG abnormality in crack cocaine withdrawal. NIDA Res. Monograph Series, 1995, 162: 346.

　　[18]Kaufman M J, et al. Detection of abnormal cerebral metabolism in ploydrug abusers during detoxification using 31P MR spectroscopy. NIDA Res. Monograph Series, 1995, 162: 196.