1 引言

　　滥用药物被认为是通过激活中脑边缘多巴胺系统（MLDS）产生的强化作用：急性给药，通过MLDS的多巴胺（DA）能神经元产生药物强化作用；慢性给药，通过激活伏膈核（NAc）和前额叶皮层（PFC）的DA能神经突触，实现药物的强化作用。因此，过去人们一直将治疗药物成瘾的焦点集中在中脑边缘系统，包括腹侧被盖区（VTA）和NAc的DA能系统。目前临床上对DA激动剂和拮抗剂的研究还没有发现一种有效治疗药物成瘾的方法。因此，应该考虑一种新的策略集中于能和MLDS相互作用的神经递质系统。许多神经生理学和神经化学的实验证据表明DA和γ-氨基丁酸（GABA）系统存在密切关系，脑内除DA外，GABA在治疗药物滥用中也具有重要作用。GABA相关药物能够削弱可卡因、海洛因、尼古丁和酒精等滥用药物的急性强化作用，这一结论得到大量实验结果的证实。

　　2 GABAA受体研究

　　GABAA受体是五聚体大分子，由5个亚单位组成，目前发现的GABAA受体亚单位包括α1-6、β1-3、δ、ε、θ1-3、π、ρ1-3。Ebert等人的研究证明GABAA受体亚单位对于受体的药理特性具有深刻影响，药物引起的不同行为表现由GABAA受体亚单位控制，比如α1亚单位在酒精引起的翻正反射丧失中发挥作用，而α5亚型则影响酒精引起的自发活动。这些研究结果为探索发展治疗酒精成瘾的GABA药物提供了证据。

　　对GABAA受体激动剂和拮抗剂的实验研究证明，GABAA受体参与调节药物成瘾过程。Koob等人研究发现，GABAA受体激动剂蝇蕈醇能够加强酒精的镇静作用，而GABAA受体拮抗剂荷包牡丹碱则会反转酒精对翻正反射的影响。Zarrindast等人研究向基底外侧杏仁核（BLA）内注射GABAA受体激动剂蝇蕈醇和拮抗剂荷包牡丹碱对吗啡诱导条件性位置偏爱（CPP）的获得和表达的影响。向BLA注射蝇蕈醇，能够显著抑制吗啡诱导CPP的获得和表达，而将荷包牡丹碱和没有诱导出显著CPP的小剂量吗啡（1mg/kg）共同注射入BLA，会产生显著的CPP。这个实验支持了BLA中GABAA受体在药物成瘾中的作用，进一步说明GABA能系统参与药物成瘾的调节。

　　3 GABAB受体的研究

　　GABAB受体激动剂可能应用于治疗成瘾的报告最早出现在1978年，报道说GABAB受体激动剂巴氯芬减弱了纳洛酮催促的吗啡依赖猴子的戒断反应，减少了大鼠的吗啡自身给药行为。巴氯芬还能够减少阿片撤药导致的剧烈反应，因此减弱了毒品的成瘾性。近几年的实验研究为一些GABA药物，尤其是GABAB受体激动剂在治疗药物滥用中发挥作用提供了证据。

　　研究发现GABAB受体激动剂具有减少药物依赖者药物摄入的能力。用大鼠做的实验说明巴氯芬和CGP44532能够减少可卡因、海洛因、酒精和尼古丁的强化作用，可以将其作为治疗药物成瘾的一种有效方法。Addolorato等人研究通过给被试巴氯芬可以减少酒精和可卡因渴求，降低可卡因的摄入。Dobrovitsky等人使用脑电刺激奖赏模型研究CGP44532对可卡因引起的欣快反应的影响，发现在速度-频率为15%-31%的曲线中CGP44532能够削弱可卡因诱导的奖赏效应的增强，并且存在剂量依赖性。这个结果支持Brebner等研究的结论。他们在实验中使用自发活动模型，发现在累进比率程序中动物对连续注射可卡因的反应呈现指数式增加，直到停止反应，最后达到的比率叫做断点，作为动物对药物渴求动机的反映指标，而巴氯芬能够降低可卡因强化的断点。在离散实验程序中，巴氯芬和CGP44532抑制可卡因自身给药，这种抑制效应的长度随药物的剂量而增加。Campbell等人在动物复吸模型中发现，使用巴氯芬能够减少可卡因的启动效应。结果表明GABAB受体激动剂能够减少可卡因自身给药引起的启动和复吸。

　　巴氯芬和其它GABA能药物影响药物成瘾动机的动物模型也促进了对人类成瘾者的研究。虽然对人类的大多数研究只是停留在早期阶段，但这些研究都得到了令人鼓舞的结果。Childress等使用正电子断层扫描技术，首先检测没有经过治疗的可卡因成瘾患者，发现可卡因视觉线索可以激发药物渴求，引起大脑前扣带回、杏仁核的激活，然后给予7-10天的巴氯芬，再使用PET检测时，发现边缘系统的活动显著减少。结果证明巴氯芬在治疗成瘾预防复吸中具有潜在意义。

　　虽然研究者期望GABAB受体激动剂能够成为治疗药物成瘾的有效方法，但麻烦的副作用限制了其在临床上的使用，包括镇静作用和对运动的损坏。最近人们发现两种正变构GABAB受体激动剂调节物CGP7930和GS39783，能够和巴氯芬一样减少可卡因的自身给药。也有假设认为GABAB受体激动剂与正变构调节物的结合比单独用一种药能够产生更好的治疗效果，这需要得到临床前和临床研究的进一步证明。

　　在使用GABAB受体拮抗剂的研究中发现，CGP56433A能够削弱巴氯芬对可卡因自身给药的影响。Zarrindadt等人使用CPP模型和微量注射技术研究向海马背侧注射激动剂巴氯芬和拮抗剂法氯芬对吗啡诱导CP的获得和表达的影响。结果显示巴氯芬能够抑制吗啡诱导CPP的获得和表达，但如果先给予法氯芬处理，将会削弱巴氯芬对吗啡强化效应的抑制作用。并且将法氯芬和没有诱导出显著CPP的小剂量吗啡（1mg/kg）共同注射入海马背侧会产生显著的CPP。实验结果进一步表明GABAB受体在吗啡诱导的奖赏效应中具有重要作用。

　　对GABAB受体的研究还有一些问题没有得到解决，最重要的是GABAB受体激动剂是如何减少药物摄入的。目前认为，它们可能通过减轻渴求和戒断症状来减少药物滥用，或者取代滥用药物的一些效用。另外一种解释，GABAB受体激动剂如巴氯芬可能通过抑制由滥用药物引起的欣快反应面降低药物摄入。对GABAB受体激动剂的进一步研究将推进对药物依赖过程的神经生理机制更深入的理解。

　　4 GABA能系统调节药物成瘾的神经生理机制

　　多项研究发现，GABA是中枢神经系统内最重要的抑制性氨基酸递质，它由谷氨酸经脱羧酶作用形成，具有突触后抑制效应，对中枢神经具有普遍而强烈的抑制作用。MLDS从VTA到NAc以及其他前脑区域在控制成瘾药物的奖赏活动中起重要作用。VTA中80%的神经元是DA能神经元，被GABA能中间神经元控制。VTA中的一些GABA能神经元轴突到达NAc并与传入的DA形成突触联系。NAc中的80%的输出神经元自身就属于GABA能系统，它们的轴突到达VTA去控制DA神经元的放电，或者到达腹侧苍白球，在那里也向VTA发出GABA能神经元突触联系。VTA的DA神经元活动受到GABA能系统抑制而调整。GABA受体通过调节DA释放来削弱可卡因、尼古丁、海洛因和酒精等滥用药物的强化作用，近年来的微透析研究证实了这种关系的存在，并且表明GABA能够抑制滥用药物引起的新纹状体和NAc中DA水平的增加。

　　GABAA受体主要存在于脑部中间神经元，而GABAB受体位于DA神经细胞的细胞体上。也有一些GABAA受体与GABAB受体共同存在于DA神经细胞的细胞体上。GABAA受体是一种递质门控氯离子通道，介导快速的突触间抑制。当GABAA受体与其激动剂结合后，神经细胞膜的氯离子通透性增加，氯离子顺浓度梯度差进入细胞内，细胞内膜电位增大而产生超极化，产生抑制性突触后电位，抑制神经元放电。GABAB受体广泛存在于CNS和外周组织的一些兴奋性和抑制性神经元的突触前和突触后部位。药理学和电生理学的研究结果证实位于突触前的GABAB受体介导的效应可调节神经递质的释放，而突触后的GABAB受体主要引起抑制性突触后电位，导致神经传递的长时程变化，由此影响神经元的反应性。位于突触前的GABAB受体被激活后，主要通过G蛋白耦联阻滞钙离子通道，减少钙离子内流，抑制兴奋性递质的释放，发挥突触前抑制效应；位于突触后膜的GABAB受体被激活后，可通过G蛋白耦联增强钾离子电导，增加钾离子外流，产生突触后抑制效应。

　　行为药理学数据表明，GABAB受体存在于VTA。Shoaib等发现给NAc和VTA微量注射相对大剂量的巴氯芬能够抑制可卡因的自身给药。Roberts等人做了相似的研究，当把巴氯芬微量注射进VTA，会比注射进NAc和纹状体更有效。这些行为数据与GABAB受体更多地分布在VTA相一致。Xi和Stein等人检查了NAc和VTA中的巴氯芬对海洛因强化作用的影响。同样发现是VTA中而不是NAc中GABAB受体兴奋能够削弱海洛因引起的强化作用。因此可以推断GABAB受体激动剂主要对VTA中的DA发挥作用。

　　5 小结

　　GABAA受体亚单位对药物引起的行为的影响具有特异性，参与对滥用药物哀恸的奖赏效应的调节；GABAB受体能够抑制药物诱导的奖赏效应，降低药物渴求动机，减少药物摄入。GABAB受体激动剂能够作为治疗药物成瘾的一种有效方法。

　　大量实验证明MLDS与滥用药物的强化作用直接相关。GABA能神经元是MLDS的一部分，对中枢神经具有强烈的抑制效应。研究表明GABA受体通过影响VTA和NAc，以及新纹状体等脑区DA的释放来削弱可卡因、尼古丁、海洛因和酒精等滥用药物的强化作用。

　　实验研究证明，GABA能系统能够抑制中脑边缘系统DA释放，从而调节药物成瘾。对GABA能系统的进一步研究将拓展对药物依赖过程的神经生理机制更深入的理解，为探索寻找更有效治疗药物成瘾的药物，提供一条有价值的途径。