在对成瘾药物所引起的心理依赖机制研究中,我国一些学者提出了“心理成瘾是一个学习记忆过程”的观点。对这种学习记忆过程的了解不仅对研究成瘾机制很重要,也对学习记忆的基础研究有着重要的意义。

　　在中国科学院知识创新工程重大项目的支持下,自2002年开始,我们实验室利用非人灵长类和啮齿类动物作为动物模型,对吗啡成瘾的建立,戒断后的心理依赖的脑机制进行了系统的,多层次的研究。重点研究了腹侧前额叶,背侧前额叶和海马,杏仁等结构在成瘾和渴求过程中的功能变化,从行为水平,系统水平和细胞水平进行了多角度,多层次的探讨。现已经得到了很有意义的研究结果。本文按研究方法排列,对这些结果进行一个简短的综述。

　　一、吗啡依赖的建立及戒断过程中大鼠,猕猴眶额叶γ频段EEG活动相关性研究

　　当动物被不断给予奖励刺激时，脑内会形成与该奖励相关的记忆，吗啡带给动物的欣快感对于动物而言是一种极端的特殊奖励。但海马与吗啡成瘾之间的关系目前尚不清楚。药物成瘾的一个显著的特征就是强迫性的药物寻求及滥用，而与药物使用相关的环境线索经常可以触发上述行为反应。此外，重复性药物滥用也会产生一系列复杂的后果，如对药物的耐受、依赖及敏感化（sensitization）。以前的研究表明了眶额叶皮质（orbitofrontal cortex）参与了对目标朝向（goal-directed）的行为反应的组织，该脑区的损伤常涉及动机失衡及对行为后果预测的不能从而导致异常的行为反应。EEG活动根据其振荡的频率可以区分为不同的频段：δ(2-4Hz)、θ(4-8Hz)、α(8-12Hz)、β(12-20Hz)、γ(20-100Hz),其中γ频段的EEG活动已被认为与强烈的精神活动及认知功能相关，如联合性学习过程。采用传统的EEG记录及分析技术,我们检测了大鼠,猕猴眶额叶皮质γ频段EEG活动在对吗啡依赖的建立及戒断期间的动态变化过程。结果发现：眶额叶的绝对γ功率在吗啡维持期间与生理盐水对照组无显著性差异；然而，在吗啡戒断期间，眶额叶γ功率维持在显著性升高的水平。在条件化期间（吗啡注射与某个特征性环境配对），连续强化之后即能观察到与吗啡注射相关的环境（条件化刺激）诱导显著性增加的γ功率并能在整个条件化期间维持这种效应。在吗啡戒断期间(第一天除外)，条件化刺激能够诱导更加强烈的γ活动；同时我们也观察到当大鼠连续地暴露于条件化刺激而没有强化的条件下，条件化刺激对γ活动的诱导效应将衰减最后降至无显著性差异水平。然而，一旦这种持续性暴露被中断，条件化刺激仍然能够持续性诱导非常强烈的γ活动，显示了条件化刺激对γ活动“强迫性”的诱导特征。以上结果有力地表明了眶额叶γ频段EEG活动参与了阿片类物质成瘾过程。根据经典的联合性学习理论，当某个中性的环境刺激与非条件刺激结合以后即能使该中性环境刺激获得某种激励或动机（incentive or motivational）特征从而使得动物产生趋向该环境刺激的行为反应，比如成瘾研究中的条件化位置偏好（conditioned place preference）行为。本试验结果表明某种中性环境与吗啡注射相结合以后即能诱导眶额叶皮质γ活动显著性增加，提示诱导的γ活动可能编码了联合性强化后条件化刺激所获得的动机效应。在戒断期间，更加强烈的诱导的γ活动很可能意味着与药物经历相关的环境能够诱导成瘾者处于一种更高的动机状态从而驱使成瘾者强迫性药物寻求行为，因此，眶额叶诱导的γ活动也许可以作为阿片类物质成瘾过程中条件化药物寻求行为的一个灵敏的电生理指标。此外，我们的结果也显示初期的戒断经历不仅使得眶额叶绝对γ活动增加而且也增加条件化刺激的动机值，表明了初期的戒断经历在阿片类物质成瘾过程中起着重要的作用。

　　二、自由活动大白鼠海马CA1区与极端及一般奖励相关的神经元电活动

　　我们以大白鼠为实验材料建立成瘾动物模型，并将腹腔注射吗啡后的大白鼠置于特定的环境中，连续六天，使动物能够将吗啡与特定环境联系起来并形成记忆。与此同时，让动物充分熟悉另一个无关环境以作对照。这样，当动物被置于这种特定环境中时，环境可以唤起动物对吗啡欣快感的回忆，之后，利用微电极分别记录动物处于特定与无关环境中时海马CA1区神经元电活动的变化。目的在于从细胞水平分析海马是否参与了动物对于吗啡成瘾这一过程的学习与记忆，以及海马在动物回忆并渴求吗啡的不同阶段所发生的变化。与此同时，我们还给予另外一组大白鼠食物奖励，以比较动物对极端及一般奖励记忆的异同。

　　在三只吗啡成瘾动物中，共记录并分离到54个神经元放电，其中有9个（167％）神经元在特定及无关两个环境中的发放有显著差异（P<005）。在三只食物奖励动物中，共记录并分离到50个神经元放电，其中有9个（180％）神经元在特定及无关两个环境中的发放有显著差异（P<005）。

　　就目前的数据来看，对这两组接受不同奖励刺激的动物而言，其实验结果存在着一定的相似性，这说明在大白鼠的海马中确实存在着这样的神经元：它编码特定的环境信息以及与其密切相关的奖励刺激。这种关联性的记忆对动物的生存十分重要。对于吗啡这种极端奖励，动物同样可以将环境信息与在该环境中所特有的欣快感联系起来并形成记忆。

　　三、感觉门控方面的研究

　　（一）在吗啡成瘾和戒断过程中大鼠海马听觉诱发电位前抑制的变化。双声刺激的听觉诱发电位前抑制模型是用来检测动物和人的精神和认知活动的重要手段。通过给予被试两个相同的声音，间隔500ms，第二个声音诱发电位的幅度明显地受到第一个声音的抑制，这也就是通常所说的感觉门控。它反映了大脑对外界信息的处理和加工过程。感觉门控可反映脑对感觉刺激反应的调节能力，当脑不能有效抑制感觉刺激信号的输入从而使大脑被感觉信号淹没或超在，导致知觉和注意功能异常，而不能进行有效决策。研究已发现感觉门控与多巴胺的活动密切相关。而在吗啡成瘾过程中，吗啡会作用U受体进而导致多巴胺释放的增加。因此本实验探讨大鼠海马听诱发电位N50（相当于人的P50）成分在吗啡依赖和戒断过程中感觉门控前抑制的变化情况。通过6天连续给药使大鼠成瘾，然后停药使其处于戒断状态，在这些阶段记录海马处的双声诱发电位。结果显示出：（1）在吗啡给药过程中，吗啡会明显减弱感觉门控。这个作用体现在两方面：一是在同一天打入吗啡会明显地削弱前抑制；

　　二是在连续给药3天后大鼠海马处的感觉门控明显受损，抑制比（第二个声音诱发电位幅度／相同成分第一个声音诱发电位的幅度）明显高于正常和对照组。（2）在戒断期间，抑制比变小，门控加强。在戒断的第一天，感觉门控仍是被减弱的。随着戒断天数的增加，抑制逐渐加强，到戒断的第5天门控达到最强，戒断的第５天和第６天的感觉门控均明显强于给药前的正常状态和盐水对照组，然后随着戒断天数的增加门控逐渐恢复正常状态。这些实验结果可能反映了：一方面吗啡依赖期间吗啡会激动多巴胺系统，增强多巴胺的释放，使多巴胺受体的活动增强；另一方面吗啡药物戒断的动物中，多巴胺受体活动性降低。

　　（二）吗啡对猕猴腹侧前额叶感觉门控的影响。腹侧前额叶对于人的决策具有重要作用，即如果腹侧前额叶的感觉门控出现障碍，人将不能进行客观的决策和认知。为研究成瘾对腹侧前额叶影响，我们利用脑内电极技术在猕猴的腹侧前额叶放置电极，检测腹侧前额叶的场电位，同时给予吗啡肌注使其成瘾。分不同条件采集数据，分为：条件不相关、条件相关给药前及给药后，同时分成瘾前、成瘾时、戒断三个阶段进行。用双声刺激模式进行试验，声音刺激持续时间50ms，音峰强度80-90dB，条件刺激与测试刺激的间隔为05s，条件不相关及条件相关给药前分别给100对刺激，条件相关给药后给200对刺激，然后进行叠加平均处理分析数据。目前，已经进行了两只猴的测试。经过初步分析我们发现，在条件相关的给药前阶段，听觉诱发电位的P50抑制比比条件不相关及条件相关给药后阶段的抑制比明显增高，而条件不相关及条件相关给药后阶段的抑制比无明显差异。同时，条件相关的给药后阶段戒断第一天的抑制比明显增高，第三天再次出现一个高峰，以后逐渐下降。以上变化似乎可以说明，在成瘾条件下，成瘾导致的对毒品的心理渴求可以使感觉门控发生明显的变化，而且这种变化是非持续性的，当得到满足后异常的感觉门控可部分恢复正常，甚至接近正常。而戒断后打药猴椅中的抑制比明显增高，进一步说明环境可以对成瘾后的腹侧前额叶的感觉门控产生明显作用。

　　三、吗啡成瘾及戒断对猕猴腹侧前额叶AEP的影响

　　我们对猕猴腹侧前额叶AEP（auditory evoked potential）在吗啡成瘾及戒断过程中的变化进行了初步的研究。通过比较动物在给药前后P50峰峰值的变化，我们发现：在低剂量给药时，P50的峰峰值无显著变化，当吗啡剂量达到最大（8mg/kg）并维持稳定后，给药后P50的峰峰值开始升高，与给药前P50峰峰值的差异逐渐增大，3到4天后这种差异达到最大并稳定2到3天，随后差异逐渐缩小直至无明显差异，表明动物对吗啡的耐受可能已经建立。同时观察吗啡的慢性作用（给药12小时后）我们发现，P50峰峰值在给药3到5天便升到最高，然后逐渐下降，直至与正常状态下的无明显差异。在戒断时，P50的峰峰值在戒断第一天下降，随后上升，戒断第三天达到最高。进一步比较戒断期间给药环境和无关环境中的P50峰峰值，发现给药环境可以诱发更高的P50峰峰值，这点可能说明动物可能将给药的环境和得到吗啡时的欣快感建立联系。

　　四、小结

　　从我们的系列工作看,无论采用何种电生理学指标,我们都能在成瘾和戒断期间找到一些特征性的指标,其中在戒断期间的这些指标为我们研究长期记忆信息的提取再现提供了重要的信息。这类和药物心理依赖相关记忆的一个显著特点就是随着时间的推移,这些信息很难被遗忘,尤其是在吗啡类药物成瘾患者中,对药物引起的特殊记忆过程很难随时间的推演而削弱，而且这种信息的提取同环境有着密切的关系。另外,我们已经知道成瘾过程同多巴系统有关,那么这就提出一个新的课题,DA在学习记忆中的作用是什么?它的参与是否给脑的学习记忆过程带来了一些我们原来没有注意到的特点,这些有待进一步的研究。

　　这些特征的发现还提示了我们可能将其用在公安司法部门对吸毒人员的快速检查鉴定上。目前我们在昆明强制戒毒所检查分析了300名吸毒人员的瞳孔振荡动态特性。结果提示这种技术完全有可能用在吸毒人员的快速检测上。

　　在对成瘾的产生和心理依赖过程中学习记忆特征的研究,既是一个基础研究的重要问题,也将能为心理成瘾的治疗,戒断提供重要的理论指导。