1 历史回顾

　　用疫苗接种的办法来治疗药瘾在30年前就已显示是可行的。1974年首次报道了将一种人工合成的吗啡半琥珀酸-牛血清白蛋白缀合物给予自动摄入（self-administration，SA）海洛因及可卡因的一只猕猴接种后，对两者的SA都得到制止；而需要大约16倍的海洛因剂量才能使该猕猴重新开始SA行为。不过由于一些神经系统药物很有可能达到节制人体摄取海洛因行为的目的，因而阻滞了海洛因疫苗的研制。

　　20世纪80年代，Owens等开创了用单克隆抗体治疗药物过量，但直到90年代初才重新激起了研制药瘾疫苗的兴趣。初期的研究以可卡因为靶标，因为缺乏有效治疗它的药物；到90年代末，更扩展到针对尼古丁、苯环利定和去氧麻黄碱的疫苗和抗体的研制。由于某些药物疫苗已成功地进入临床研究，因而近来又重新开始了海洛因疫苗的研制。

　　2 可卡因

　　2 .1 催化性抗体

　　指一种催化性单克隆抗体与可卡因结合后将其水解为无活性产物爱康宁甲基酯和苯甲酸酯。该单克隆抗体将可卡因水解之后又呈游离状态而重新获得催化作用。最初的人工酶3B9和6A12的催化活性达不到临床需求，但3年后制成的15A10单克隆抗体却有强力催化作用。给大鼠静脉滴注致死剂量16mg·kg-1的可卡因后，5/5被动摄入50mg·kg-115A10的鼠和4/5 15mg·kg-1 15A10组鼠存活。1 5A10还能对抗可卡因所致的癫痫。用一种与可卡因结构上不相似的刺激药安非他酮及一种非药物增强剂测试结果显示，15A10对可卡因药痛的抑制具有药理学和行为学上的特异性。经15A10治疗后48h，所有大鼠又都恢复到治疗前的应答水平。对于静脉滴注不同剂量可卡因（每次0.015～0. 5mg·kg-1）的大鼠，30及100 mg·kg-1的15A10能够阻断每次0.125mg·kg-1的可卡因药瘾。对于低至中等可卡因剂量的药痛，给予15A10的疗效30min就很明显，且100mg·kg-1的15A10疗效可超过 30min，但72h便无效了。上述结果提示，催化性单克隆抗体既不能对抗大剂量多次的可卡因药痛且作用不持久，而只有研制多克隆催化性抗体或人体化的单克隆催化性抗体才有可能克服这些缺点。

　　2.2 疫苗

　　一些学者曾探索了以可卡因-蛋白质缀合物进行主动免疫的可能性。1992年，Bagatra等使用一种钥孔蛇血蓝蛋白（keyhole limpet hemocyanin ，KLH）作为载体，在大鼠中诱发了抗可卡因抗体（4～19mg·L-1），致使25mg·kg-1可卡因的镇痛作用减弱。而且循环抗体的水平与镇痛效应是反比。1995年，Janda等用一种新的可卡因-KLH缀合物GNC-KLH主动免疫后，能抑制注射可卡因所诱发的运动性活动和刻板性动作。但GNC-KLH的作用易于被小量增加可卡因的剂量或摄取可卡因的频度加倍而消失。于是他们又研制了GND-KLH。经在5周内免疫3次（250μp）后明显抑制15lmg·kg-1的可卡因所诱发的精神运动性刺激作用，其效用可保持到12d。但其循环抗体的滴度较低（25000），仍难于对抗大剂量和反复摄入的可卡因。

　　Hanulgic制药公司用人工合成的去甲可卡因衍生物与牛血清白蛋白的缀合物IPC-1010疫苗给小鼠免疫，于最后一次注射后3周，抗体滴度超过100000并保持此水平4个月。此后若定期注射则此滴度保持1年以上。该抗体与可卡因、去甲可卡因以浓度相关方式结合，而可卡因的无活性产物及结构上与可卡因不相似的局麻药普鲁卡因、利多卡因均不与其结合。用它做主动免疫后的滴度超过人体反复摄入可卡因的动脉血浆峰浓度（7.4μmol·L-1）。该抗体使静注可卡因后的分布发生显著改变（血浆中增多而脑与心脏中减少），从而有利于其治疗使用。当可卡因被代谢并从人体清除后，该抗体仍能有结合可卡因的能力。以重组霍乱毒素B（rCTB）替代牛血清的新IPC-1010给SA可卡因的大鼠免疫后产生的MO240抗可卡因单克隆抗体，当其血清水平＞50mg·L-1时能减轻其药痛，使该鼠的寻药（ding-seeking）行为保持在低水平而从不恢复到免疫前水平。输注大剂量可卡因能引起未免疫大鼠惊厥甚至死亡，而免疫大鼠则仅发生轻度的刻板性运动动作。即使摄入10倍剂量的可卡因也不会消除此单克隆抗体对抗可卡因的保护作用。在进行免疫的6周内每天都给大鼠摄入可卡因，并不影响抗可卡因抗体的形成或其阻滞SA可卡因行为的能力。该抗体只是行为特异地对抗可卡因的药痛，而不影响鼠的寻食行为或摄食量。由于这些临床前结果，新型的这类疫苗（现称为TA-CD）已被批准进行临床研究。

　　2.2.1 临床研究

　　在Ⅰ期临床研究中以 13，82和709μg的TA-CD分别给3组有节制的可卡因药瘾者在2个月内注射3次进行免疫，结果3组都产生了可卡因特异的抗体，最早出现于第28天（第2次注射后14d）。该抗体的水平于第3次注射后最高，并保持此水平达4个月，而在1年时3个组都又恢复到了免疫前抗体水平。免疫引起的不良反应轻微，包括体温略高、注射部位轻微疼痛和压痛，以及在最大剂量时出现的肌肉抽动。但遗憾的是TA-CD所诱导的抗体滴度不高，例如以13μg免疫后血清平均只含有3mg·L-1特异性抗体，而此水平仅为对抗常见可卡因药痛剂量所致效应所需水平的l/20。故需在免疫方案和所用剂量方面加以改善。

　　目前，正在进行TA-CD改善的免疫方案的Ⅱ期临床研究，其初步结果表明，以82μg在第0，2，4和8周共给9例可卡因药痛者注射4次能诱发高水平的抗可卡因抗体，第2次注射后就产生高滴度抗体，第12周达高峰，以后逐渐降低直到1年时。这9例中的5例在12周的研究期内解除了药痛，4例虽药病复发但可卡因的常见效应有所减轻。随后还要进行Ⅱb期临床研究。

　　2.2.2 抗独特型可卡因疫苗

　　在可卡因疫苗方面，最新的进展为研制抗独特型可卡因疫苗，即以一抗体分子作为抗原（其构型拟似可卡因的构型）。首先以可卡因与蛋白质缀合物主动免疫产生抗可卡因单克隆抗体（Abl），鉴定其中为抗独特型者（Ah2β）再与K LH缀合并用作疫苗以产生抗Ah2β的抗体。此抗体就具有抗可卡因效应的能力。注射过Ab2-KLH缀合物的小鼠，于腹腔内攻击注射5mg·kg-1可卡因后，脑中可卡因的水平比对照鼠降低。

　　2.3 临床应用前景

　　以可卡因疫苗治疗可卡因药瘾，只有当有此药瘾的本人具有强烈的成瘾要求时才能收到最大的疗效。否则被治疗者仍会对其他毒品产生药瘾，而抗可卡因抗体则不能识别与可卡因在结构上不相似的毒品。

　　很多可卡因药瘾者同时也酗酒，而可卡因与乙醇在肝中形成的柯卡乙碱比前两者更具有毒性。可卡因和柯卡乙碱与抗可卡因抗体具有相同的结合能力，因而对这类人用此抗体治疗更有实际意义。

　　使用一种对抗药瘾的药物进行辅助治疗，有助于治愈药瘾，特别是在用疫苗免疫的过程中。但这种药物与抗可卡因抗体如何发生相互作用，值得特别关注。

　　3 尼古丁

　　3.1 疫苗

　　在开始研制抗可卡因疫苗不久就有人研究了尼古丁的疫苗。1997年，Pent el等将尼古丁的衍生物与KLH缀合制成的第一个尼古丁疫苗，经给大鼠免疫后产生了超过10000滴度的抗体。此抗体具有以浓度相关方式与尼古丁及其衍生物结合的能力，而不与尼古丁的无活性代谢物如可替宁及结构上与尼古丁不相似的化合物如普萘洛尔、乙酰胆碱等相结合。主动免疫后产生的抗尼古丁抗体的结合能力，超过人吸1～2支烟后静脉血浆中尼古丁的水平，并几乎等于动脉血浆的尼古丁水平。给免疫过的动物静脉注射0.03mg·kg-1尼古丁后3min，脑中尼古丁的浓度降低36%，而血浆浓度增高3～6倍。即使重复5次注射尼古丁，或在免疫前及免疫期长期给予尼古丁后，其药代动力学也都与此相似。

　　用多克隆抗尼古丁抗体治疗大鼠，能以剂量相关方式减轻尼古丁所诱发的收缩期血压增高，并完全防止运动性动作的增多，而不能防止可卡因所诱发的这种动作增多，表明此抗体有特异性。以尼古丁疫苗免疫大鼠，使大剂量尼古丁（2mg·kg-1）所诱发的癫痫发作率降低。此疫苗甚至还能防止先给予尼古丁（1mg·kg-1·d-1）再以大剂量尼古丁攻击的小鼠癫痫发作。2002年初，Nabi制药公司的尼古丁疫苗NicVAXTM（尼古丁与重组exoprotein A的缀合物）开始了人体Ⅰ期临床研究：给20名健康非吸烟成年人单次免疫后，60 d内都一直保持有或继续增高的相当滴度的特异性尼古丁抗体；不良反应为轻至中度、短暂的注射局部反应。该公司在2002年末开始对正在或先前吸烟的人进行临床研究。

　　除尼古丁疫苗外，目前至少还有3种尼古丁疫苗正在进行开发。例如用尼古丁衍生物与rCTB的缀合物TA-NICTM免疫人，所产生的特异性抗体能阻断尼古丁进入脑，从而阻断了尼古丁的精神刺激效应。另一种尼古丁与KLH缀合物疫苗所诱生的抗体只能识别尼古丁及其次要代谢产物去甲烟碱，而不能识别其主要代谢物可替宁等。

　　3.2 临床应用前景

　　用疫苗免疫治疗尼古丁药痛比治疗可卡因药病更具有前景，因为每天所消耗的尼古丁量（约37mg·d-1）远少于可卡因（约1g·d-1），从而所需对抗尼古丁的循环抗体量就低于对抗可卡因所需的抗体滴度。

　　4 苯环利定

　　4.1 单克隆抗体片段

　　Owens等于1986年首次合成的能特异性结合苯环利定抗原的片段（Fan），使狗血清中被结合的苯环利定的百分率增高，并使苯环利定在血浆中再分布。此结果以后又在大鼠实验中证实，其亲和力达到1.8nmol·L-1。故抗苯环利定Fab的高亲和力可被用来逆转苯环利定的毒性，特别是过量摄入时。

　　该Fab将1mg·kg-1（iv）苯环利定所致运动和共济失调的增加迅速逆转至基线水平。它对苯环利定是特异性的，而不影响结构上不相似的苯环利定样药物地佐环平（MK-801）的行为效应。当与Fab结合的苯环利定在血清中浓度增高时，苯环利定在脑、脂肪、心、睾丸中的浓度分别比对照组降低23%，24%，52%和12%，而在肾中排出苯环利定的浓度则超过对照组。因而，用抗苯环利定Fab治疗能迅速将苯环利定从脑中移出，从而逆转了它的毒性作用。此片段的缺点是消除半衰期短（9.4h），而最近研制的抗苯环利定IgG则延长到了 15.4d。后者的单次摩尔当量剂量能对抗18mg·kg-1的苯环利定对脑的毒性作用达 4周。

　　4.2 临床应用前景

　　据估计，国外3.2%的12岁以上的人至少摄取过一次苯环利定。长期使用苯环利定可引起记忆力丧失、语言和思维障碍、抑郁和体重减轻，而大剂量苯环利定能诱发癫病发作、昏迷及死亡。

　　此外，氯胺酮的化学结构、作用机制及对行为的作用都与苯环利定类似，故氯胺酮最近已被一些国家列入受控物质名单。如果抗苯环利定抗体也能结合氯胺酮，那就一箭双雕了。与此有关，Owens等最近提出了一个概念，即在研制单药抗体的同时，还应研制能对抗某几类药物的抗体。

　　5 去氧麻黄碱

　　目前，去氧麻黄碱已在全世界成为重要的毒品，且对此并无有效的治疗药物。Owens等研制成一种去氧麻黄碱与KLH缀合的合成疫苗。用它免疫大鼠后抗去氧麻黄碱抗体滴度超过10000，并在53d的观察期内一直维持此水平。在免疫期内不论有无去氧麻黄碱存在，抗体滴度及其亲和力都一直无改变。不过，该抗体不能对抗极大剂量（3 mg·kg-1，ip）去氧麻黄碱所致的运动性动作。目前，正在继续研制新的疫苗。