从基础研究到临床实践迄今为止，在疼痛药物治疗领域，无论是急性疼痛还是慢性疼痛的药物治疗，阿片类药物均占据着重要的主导地位。随着WHO癌痛治疗三阶梯的推广与普及，以及阿片类药物治疗慢性良性痛应用的逐渐增多，人们对阿片类药物的认识也在逐步深入。在很多情况下，阿片类药物特别是吗啡可以起到良好的镇痛作用，然而也有很多患者应用阿片类药物后并未获得理想的疗效，或者由于药物副作用、药物耐受、依赖而影响了阿片类药物的使用，降低了患者的满意度。造成个体间阿片类药物反应差异的因素是多方面的，如何提高阿片类药物的疗效并降低副作用，成为目前临床应用和基础研究所关注的热点。
　　
　　一．吗啡治疗反应个体差异的分子学基础
　　
　　在不同个体间进行镇痛治疗所需要的阿片类药物的剂量各不相同，这也是WHO癌痛治疗三阶梯所强调的个体化治疗的理论基础。传统上认为，这种个体间的差异是由于药物生物利用度的差异以及个体对疼痛感知的差异所造成的。除此之外，药物代谢的差异也会造成疗效的差异。对于不产生活性代谢产物的药物来说，代谢率的下降会增加阿片类药物的疗效；而对于吗啡，由于其代谢产物吗啡－6－葡糖苷酸（M6G）具有镇痛活性，代谢增加反而会增强药物的镇痛疗效。尽管如此，还有研究发现，吗啡的镇痛活性并非与血浆中吗啡和M6G的浓度直接相关，说明还有其他因素影响其疗效。其中，药物与受体结合的活性以及药物的跨血脑屏障转运是两个主要影响因素。阿片类药物在不同人种及不同性别间药理学特性的差异说明了阿片类药物疗效差异存在基因学基础。而且这种分子生物学的差异不仅仅决定了药物镇痛效果的差异，也使不同的个体对疼痛的感知产生差异。疼痛的感知可能由于特定基因的单个碱基突变而发生变化。最突出的例子就是编码高亲和力神经生长因子特异性酪氨酸激酶受体的NTRK1基因的单个碱基突变会引起先天性痛觉无感知。
　　
　　吗啡作为应用最广泛的阿片类药物，其药理学特性的变异受到多个基因调控的影响，包括影响吗啡药代动力学的编码基因，编码μ阿片受体的基因变异以及影响吗啡跨血脑屏障转运的多药耐药蛋白（MDR）。此外，与吗啡镇痛效应调控有关的生物调控系统，如儿茶酚胺能系统也会对其镇痛效能起到调控作用，与其相关的基因多态性也会使不同个体间出现对阿片药物敏感性的差异。
　　
　　（一）与吗啡药代动力学差异相关的基因变异
　　
　　在长期口服吗啡治疗慢性疼痛的病人中，吗啡的代谢产物M6G的血浆浓度明显高于吗啡，而M6G与μ受体结合后产生镇痛效应。因此，影响吗啡代谢为M6G的因素也会影响吗啡的镇痛作用。有研究者对239名癌痛患者进行了筛查后发现，编码吗啡在肝脏内代谢的UGT2B7酶存在12个单核苷酸基因多态性（SNPs），使血浆M6G与吗啡浓度的比值在不同的基因型之间波动于6.5-7.2，但是这种差异并不足以使酶活性的变化达到影响吗啡药代动力学以致影响疗效的程度。除了基因编码区的变异，影响基因表达调控区的因素也会影响酶活性。肝细胞核因子－1α是UGT2B7的调控蛋白，可以影响该基因的表达。
　　
　　上游调控区（启动子）的SNP－79G>T的变异，使杂合子患者较野生型患者水平降低（M6G/吗啡 野生型为7.3±10.3 vs 杂合子为4.4±0.9）。因此，基因调控区影响基因表达的变异可能最终会对酶活性产生影响并进一步影响吗啡的镇痛疗效。
　　
　　（二）与μ阿片受体相关的基因变异
　　
　　越来越多的临床实验表明，吗啡和M6G的血浆浓度与吗啡的镇痛作用并非紧密相关，说明尚有其他影响吗啡与受体结合的因素在个体之间的差异也会导致其疗效的不同。Hoehe等阐明，μ－受体存在43种SNP，多数位于非编码区。但位于编码区的变异受体的氨基酸序列，已有研究标明268位氨基酸的变异（丝氨酸被脯氨酸替代）可改变受体被阿片激动剂激活后的信号传导。但由于此变异的发生率较低，对整体人群的影响有限。另外一个较为常见的变异（SNP）是位于1号外显子的A到G的碱基替代（A8G），位于μ－受体细胞外N-末端，此变异在高加索人种中的发生率约为10-14%。在两项志愿者研究中发现，带有变异等位基因的人在给予M6G后出现瞳孔收缩的较少。Lotsch等也报道了A8G纯合子的人对M6G引起的副反应具有一定的抵抗，但对吗啡的反应没有改变。Klepstad等对100名接受吗啡镇痛治疗的癌痛患者进行了筛查，为达到同等的疼痛缓解程度，所需要吗啡的剂量在A8G等位基因纯合子的患者为野生型患者的2倍（24h吗啡消耗量：野生型为97±92mg；杂合子为66±50mg；纯合子为220±143mg）。这种差异同样也出现在血浆吗啡和M6G水平上。此外，该研究小组还发现另外三种常见的μ阿片受体的基因多态性，但并不影响吗啡的临床效应。
　　
　　除了单核苷酸多态性以外，μ阿片受体的基因多态性也可由其他原因产生。Pan等报道了人体脑组织中μ阿片受体基因的剪切异构体。μ阿片受体基因的不同剪切异构体意味着可以转录生成多个不同的mRNA，并进一步翻译形成不同的基因产物。这些不同的基因产物可能会使μ受体出现不同的构象，进而影响阿片药物在不同个体之间的作用效果。目前在人脑中μ受体的剪切异构体的研究已经越来越多，但其与临床药物应用疗效之间的相关性还需要进一步加以阐明。
　　
　　（三）与MDR相关的基因变异
　　
　　在动物实验中发现，MDR转运蛋白功能的降低可以增加吗啡在大脑细胞外液的浓度，增加吗啡与受体的结合，增强其镇痛效果。但在人体还缺乏相关实验的结果。目前已经发现编码MDR转运蛋白的基因存在多态性，这种基因多态性可能会引起MDR转运蛋白功能的变化，并进而推论可能会对吗啡的作用产生影响。有研究者比较了三种常见的MDR-1基因多态性的患者对吗啡需求量的影响。结果发现，存在61A>G和1236C>T多态性的患者达到相同疼痛缓解时所需要的吗啡剂量无差异。对于存在3435C>T多态性（同时也可影响其他物质的转运）的患者，达到相同镇痛强度时，有吗啡需求量增加的趋势。但做出肯定的结论还需要更多实验结果的支持。
　　
　　（四）影响吗啡药效的调控系统功能变异
　　
　　有临床研究证实，非阿片类物质如儿茶酚胺作为镇痛辅助用药可以增强阿片类药物的疗效。儿茶酚胺类物质的代谢主要通过儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）降解，1947G>A为其编码基因中常见的多态性，蛋氨酸（Met）替代了缬氨酸（Val）后，酶活性出现了3-4倍的下降。有研究发现，携带Met/Met基因型者体内脑啡肽水平较低，而μ阿片受体含量增高。因此对于这些患者可能吗啡应用后的药效会大大增强。Rakvag等对207名应用吗啡进行镇痛的癌症患者进行了Val158Met多态性的筛检，结果发现具有Val/Val基因型（n=44；156±162mg/24h）的患者所需要的吗啡较其他两种基因型更多（Val/Met：7±100mg/24h，n=97；Met/Met：95±99mg/24h；n=67）。此实验证实，非阿片系统的作用也会间接影响阿片药物的镇痛疗效。今后在此领域还需要更多的研究证实和发现其他系统与阿片系统的相互影响和作用。
　　
　　二．提高阿片类药物的镇痛疗效
　　
　　提高阿片类药物的镇痛疗效可以通过个体化用药，调整给药途径和用药种类以及合理的合并用药来实现。基础和临床研究均证明，在疼痛信号传导的不同水平和不同通路阻断信号传导，可以达到有效提高镇痛疗效的目的并通过减少药物剂量达到降低副作用的目的。
　　
　　（一）阿片受体激动剂的给药途径

    药物种类转换和合并用药个体间对不同种类的阿片类药物的反应不同，因此在临床疼痛治疗过程中可以通过药物转换来提高疗效。除了上文中提到的多种影响阿片类药物的因素外，某些药物还具有非阿片效应，可以提高在神经病理性疼痛治疗中的疗效。如美沙酮具有弱NMDA受体拮抗剂作用并增加去甲肾上腺素和5－HT在突触的摄取。这些效应在临床上的意义尚需要大规模严格的随机对照实验来证实。此外，在某些情况下，有作者报道可以通过改变阿片药物的给药方式，如改为蛛网膜下腔给药，来提高药物的镇痛效应。有些作者还发现，某些阿片类药物，如L-美沙酮与吗啡合用可以提高镇痛作用而不增加副作用，而另外两种药物如吗啡和羟考酮，芬太尼合用则只会增加副作用。
　　
　　（二）其他药物的合并应用
　　
　　1. 阿片受体拮抗剂：有研究表明，小剂量纳洛酮（≤0.25μg/kg/h）可以减少术后急性疼痛治疗应用的吗啡所引起的副作用。阿片类药物引起的便秘主要是由于激活肠道内的外周阿片受体引起，而口服纳洛酮后药物不能通过血脑屏障，因此可以拮抗阿片类药物引起的便秘而不影响其镇痛效应。
　　
　　2. α2肾上腺能激动剂：有研究证实在脊髓水平，α2肾上腺能系统有一定的抗伤害作用，它与μ阿片受体的信号传导通路相似，甚至可以形成二聚体。硬膜外应用可乐定和吗啡可用于治疗癌症相关的神经病理性疼痛。α2肾上腺受体激动剂也用于减轻阿片药物的撤退反应。
　　
　　3. 非甾体类抗炎药：与阿片类药物合用具有镇痛协同作用。动物实验表明，两种药物合用既具有抗伤害作用也具有抗痛觉异常作用。在大鼠，非甾体抗炎药还可以减轻身体依赖和药物撤退反应的症状。长期阿片药物治疗后的药物依赖可能与降钙素基因相关蛋白和P物质活化有关，而此活化过程在某种程度上需要前列腺素参与，因此可能是非甾体抗炎药的作用基础。在术后急性疼痛治疗中，非甾体抗炎药与阿片药物联合应用非常广泛，可以减少阿片药物用量，减轻副作用并增强镇痛作用。但其在慢性非癌痛领域的应用还需要更多的临床研究来证实。
　　
　　4. NMDA受体拮抗剂：早期动物实验发现NMDA受体拮抗剂可以预防吗啡耐受，大鼠联合应用NMDA受体拮抗剂和吗啡可以显着增强吗啡的抗伤害作用。临床研究也发现NMDA受体拮抗剂在不同类型的疼痛病人中可以显着改善吗啡的镇痛作用。右美沙芬与吗啡合用可以明显降低吗啡用药量而获得相同的镇痛效果。在癌痛患者中，如果患者对阿片药物出现耐受或者耐药，可以通过应用氯胺酮来改善药物疗效。
　　
　　5. CCK拮抗剂：某些神经肽具有抗阿片样作用，其中研究最广泛的是胆囊收缩素（cholecystokinin, CCK）。重复应用阿片药物可以长期激活CCK受体并引起阿片耐受。研究还发现，神经损伤也可以使大鼠背根神经节神经元的CCK和CCKB受体mRNA上调，而增高的CCK水平可削弱阿片作用。同时，CCK受体拮抗剂可以提高神经病理性疼痛中阿片药物的作用并延缓阿片耐受。此外，在阿片药物的撤退效应中也起到一定作用。
　　
　　6. 加巴喷丁：目前已经广泛用于神经病理性疼痛的治疗，其详细的作用机制尚不清楚，估计可能与中枢神经系统的电压门控性钙通道的α2δ亚基结合而起作用，其作用机制与阿片药物截然不同。因此，这两种作用于疼痛神经传导通路不同位点的药物合用时，应当产生协同作用。在大鼠的神经病理性疼痛模型中，鞘内注射加巴喷丁可以明显增强吗啡的抗伤害作用，增强吗啡对脊髓背角神经元反应性的抑制作用。在健康志愿者的人体实验中，吗啡与加巴喷丁合用与吗啡和安慰剂合用相比能够明显提高受试者的疼痛阈值。同时也有研究表明，加巴喷丁可以明显降低术后镇痛中吗啡的需求量。在慢性疼痛治疗中，欧洲一项大规模、多中心、随机双盲、安慰剂对照的临床研究证实，加巴喷丁联合阿片类药物可以有效控制癌性疼痛，与安慰剂组相比，患者的疼痛评分明显下降。但同时有例服用加巴喷丁的患者出现了明显的中枢抑制的副作用。因此，在癌痛患者的疼痛治疗中，由于同时服用了多种其他的药物，加巴喷丁的用量应当谨慎。在其他的慢性非癌性痛患者中，加巴喷丁与吗啡联合应用的作用尚需研究证实。
　　
　　7. NK-1受体拮抗剂：神经激肽（Neurokinin-1，NK-1）受体拮抗剂是镇痛药物研究的热点之一，目前临床主要用于治疗抑郁，临床实验尚未证实其有效的镇痛疗效。但其提供了一种可能，在与阿片类药物联合应用时可能会提高阿片药物疗效并减少副作用。已有研究发现，NK-1受体拮抗剂可以抑制并逆转鞘内吗啡引起的阿片耐受，同时减轻阿片撤退效应的严重程度。
　　
　　三．神经病理性疼痛及阿片药物的治疗作用
　　
　　不同原因引起的神经病理性疼痛具有相同或不同的病理生理机制，越来越多的证据表明，损伤后伤害信号的传递对生理环境的多个水平均存在快速而持续的影响。伤害感受器的活化几乎立刻对局部环境产生影响，并改变对后来刺激的反应。神经递质的释放可引起外周局部炎症性改变，从而形成神经源性炎症过程。伤害性刺激还可引起痛觉初级传入纤维的周围神经末稍释放肽类物质，如P物质、神经激肽A、降钙素基因相关肽等，这些肽类物质的释放可引起感觉和交感神经纤维兴奋性的改变、血管舒张、血浆蛋白渗出，同时还作用于炎症细胞引起化学介质释放。这些相互作用致敏伤害感受器并形成外周敏化。
　　
　　外周神经系统的损伤也可引起初级传入纤维进一步的继发性改变，继而导致传入信号的增加。例如，外周神经损伤可引起受体和通道的异常表达，这可能引起损伤或未损伤的初级传入通路上神经瘤和背根神经节的异位放电。伤害感受器受到刺激或神经病变后异位放电引起的外周传入增加可导致脊髓背角内的变化。神经元的过度放电可引起谷氨酸释放延长及代谢型谷氨酸受体和离子型N-甲基－D－天冬氨酸（NMDA）受体活化。外周神经损伤也可产生多种背角效应，如α－氨基－3－羟基－5－甲基－4－异唑基丙酸（AMPA）受体密度和分布的改变、神经调理素的释放和中枢末梢的芽生。去抑效应可能由含γ－氨基丁酸的抑制性神经元选择性减少和受体变化产生，结果也可能引起中枢神经元反应性增加，引起中枢敏化。这些变化不仅发生在脊髓水平，而且当伤害性信号到达大脑时，许多其它控制自主调节和体内平衡机制的区域也被活化。丘脑对伤害性信息的传递起重要的中继作用，神经损伤和炎症可引起外侧丘脑和内侧丘脑神经元放电活动的很多变化。
　　
　　总之，外周感觉传入信号的改变可能由于伤害性感受器刺激的传入增加，也可能由于神经损伤引起，二者都可造成代表疼痛的许多病理学改变。这些病理变化从初级传入通路上受体种群特异性的改变到情绪障碍和社交障碍，不论潜在疾病如何，这些变化都是持续的伤害性信号传入的结果。
　　
　　大量研究表明，不同的神经病理性疼痛对不同药物的反应性也不一样。不同的药物，作用于传导通路不同水平或不同的作用机制，均可用于神经病理性疼痛的治疗，必要时还可以合并用药，以提高镇痛效果，降低副作用。阿片类药物对某些形式的神经病理性疼痛和伤害性疼痛均具有一定的镇痛效果。在关于神经病理性疼痛的临床研究中，许多安慰剂对照研究发现了羟考酮、曲马多、芬太尼和吗啡的镇痛作用。
　　
　　羟考酮是强效、半合成的阿片类镇痛药，对伤害性疼痛有较好的镇痛作用。在神经病理性疼痛治疗中，一项随机、双盲、交叉实验研究比较了控释羟考酮10mg与安慰剂在疱疹后神经痛病人的治疗作用。50名病人随机接受羟考酮或安慰剂治疗4周（12小时给药一次），根据治疗反应药物剂量逐渐滴定至最大剂量30mg/12h。与安慰剂相比，羟考酮组患者总体疼痛缓解，持续性疼痛，自发痛和痛觉异常的严重程度显着降低，67％的患者选择羟考酮作为继续治疗的镇痛药物。在国内近期完成的一项前瞻性、多中心研究中，190名中度到重度非癌痛患者接受了羟考酮治疗。平均治疗时间约2周，平均每日剂量为15.8±0.6mg。患者接受羟考酮治疗后，VAS评分明显下降，第1周有效率达45％以上，总疼痛缓解率在70％以上。在疼痛缓解的同时，患者的睡眠质量也有明显改善。便秘和恶心是最常见的不良反应，但随着治疗时间的延长，患者也会逐渐耐受。因此，羟考酮可以有效治疗中到重度非癌性疼痛，明显改善患者的生活质量，同时也具有较好的安全性。但目前根据新近出版的阿片类药物用于慢性非癌痛治疗的指南，如果患者疼痛已经缓解，应尽早转入二阶梯用药，强阿片类药物建议其连续使用时间不超过8周。
　　
　　有荟萃分析总结了41项评估阿片药物对慢性非癌痛患者治疗效果的随机对照实验，共有6019名患者接受了实验研究。其中80％为伤害性疼痛，如骨关节炎，风湿性关节炎等，12％的患者为神经病理性疼痛，如幻肢痛，带状疱疹后神经痛，糖尿病性神经病变等。患者接受阿片药物治疗的时间平均为5周（1－周）。与安慰剂相比，阿片类药物对各种类型的疼痛均有明显的缓解作用，并可显着改善功能性转归指标。与萘普生和阿米替林相比，强效阿片类药物（而非弱阿片药）的疼痛缓解作用更为显着，但对功能性预后指标的改善作用则二者没有差别。由此作者得出结论，尽管强效阿片药物的镇痛作用要强于其他一些常用的治疗慢性非癌痛的药物，但在患者功能改善方面则没有优势。因此，在应用阿片类药物治疗慢性非癌痛患者时，还应慎重。
　　
　　综上所述，随着人们对阿片类药物在个体间作用机制和基因学研究的深入，在疼痛治疗领域阿片药物的应用可能会展开一片新的天地。对特定基因的筛查可能有助于个体化选择最适合的阿片类药物进行治疗。外周阿片受体激动剂由于不会跨越血脑屏障，目前其基础研究也支持进一步进入临床研究。许多基础研究中的有趣发现，还需要进一步的药理学支持，同时也需要相应的临床研究使其进一步变成现实。