药物依赖性的核心特征是持续增加的觅药行 为[1]。这种行为的体验即是对药物的渴求,即药物渴求（drug craving）。渴求强烈存在于药物依赖者的思想中，影响依赖者的情感及行为，超过一切的愿望，产生不可克制的觅药冲动[2]。渴求是所有依赖者的典型特征，各种依赖性药物都具有精神依赖性，只是依赖者对其渴求的程度不同而已。

　　1  渴求的定义

　　自50年代以来，渴求的概念就已广泛地应用于药物依赖性临床文献中。1954年世界卫生组织召开专家会议，会上专家们认为，渴求一词属于日常生活用语，不宜在科学中使用。尽管这样，药物依赖性研究者仍然继续使用该词，同样地，药物依赖者也认为该词直观，便于交流。该词在药物依赖者中使用的频率如此之高，提示药物的渴求性是一个值得科学研究的重要现象。1992年1月，世界卫生组织再次召开专家会议，主要目的是对渴求下一个定义，促进对药物的渴求性进行临床和临床前的研究。世界卫生组织给渴求下的定义是：“一种想体验过去经历过的精神活性物质效应的愿望。”该定义由于没有“不可克制”的词语，有的研究者并不认同[2]。Kozlowski等[3]认为渴求一词不可滥用，仅能用于显著的急切的渴望状态，并举例说《Science》上的一篇论文将渴求误用了[4]，论文中涉及的“渴求”仅仅是愿意吸烟，还算不上是渴求。作者认为，渴求应该是一种强烈的、突然的、特殊的状态，有时是难以预料的无法用语言解释的迫切地使用药物的行为。这与轻微的使用药物的愿望不同，那只是一种模糊的持续的意识。有人对此持不同的观点[5]，认为“强烈”到何种程度是一个模糊的概念，应该去除“强烈”因素，评定渴求应包括从最轻到最重全部范围。综上所述，渴求是药物滥用者对过去体验过的精神活性物质效应的一种难以克制的渴望。由于滥用的物质种类不同，质量和数量不同，个体差异等因素，渴求的程度也不同。在一定的群体中，渴求的程度是一个从最轻到最重的连续过程。对渴求的分析，必须是在同样的条件下，采用同一评定工具所获得的资料才具有可比性。

　　2  渴求的评定

　　渴求是一种主观的临床症状，没有客观的计量工具对其进行测定，属于定性指标。定性指标缺乏客观度量的精确性，造成比较和分析评价临床科研结果的困难。为了对渴求的程度进行衡量，对渴求进行有效的分析，必须将定性指标量化。以各种量表和问卷为代表的临床定性指标量化处理方法，最初用于心理学和精神病学的衡量，以后逐渐应用到其它学科。这种方法的发展和应用，对临床医学及科研工作的发展和提高起到重要的作用。渴求的程度是一个从轻到重的连续过程，为了判断轻重程度，就要对渴求分级。分级的方法很多，渴求分级最常用的分级方法是Likert型分级[6]。这种方法是衡量态度中使用最广泛的一种分级方法，所反映出的是调查对象对某一态度在最大和最小、最强和最弱、同意和不同意等之间不同的程度。如果要判断海洛因依赖者对海洛因的渴求程度，可以提出一个判别渴求的问题，让受试者从最强到最弱之间选择其一。例如：最近的一周内如果有人给你海洛因，你（1）不想要；（2）有点想要；（3）想要；（4）很想要。根据受试者选择的结果就可以判断出对海洛因渴求的程度。所分的级越少，受试者越容易理解，操作越简单，但收集到的资料包含的信息也越少；反之，增加分级，可以收集到更详细的资料，但受试者也难以准确判断自己真正应该属于哪一级，操作也较复杂，错误的可能性增加。例如明尼苏达可卡因渴求量表将可卡因渴求分为10级[7]，该量表将过去的一周内渴求从无到最强划为10个格子，受试者根据自己的情况选择其中最适合自己的一个格子。由于影响渴求的因素很多，如不同时间、不同地点、面对不同人物以及遇到某些事件，尤其是与依赖性药物有关的环境和物品等等，都会影响渴求的程度。为了控制这些因素，尤其需要强调在相似的背景条件下评定。另外，为了更详细地了解渴求发生的情况，可以增加一些相关的项目，如明尼苏达可卡因渴求量表就有过去的一周内发生频度，过去的一周内持续时间等项目。其实，受试者真正能够准确判断出自己过去的一周内渴求发生了几次，共持续了多少分钟，实在不是一件容易的事。如果用通俗的语言简单地问“最近这一礼拜你想不想‘粉’？”绝大多数人能够准确地回答这一问题。但这样的结果也太简单了，无法进行深入地分析。不管分多少级，受试者能够认真配合是最关键的因素。由于渴求是主观体验，只要受试者不想暴露自己的真实体验，用伪装来对付，无论采用什么方法都无法得到正确结果。

　　3  渴求的动物模型[8]

　　给予动物依赖性药物，可以模似出与人类相似的行为特征，虽然渴求是一种主观体验，动物不能用语言表达，但可以从动物的行为表现中观察到，这为建立渴求的动物模型提供了可能性。

　　动物模型以研究人类同样条件下所发生的情况为目的。在不同的种类之间的生理和行为表现应相同，至少是相似，这样才能从动物的结果推测到人类。在神经生物学的研究中，动物模型是否适用，关键是必须达到很好信度和预期效度。信度即一致性和稳定性，必须符合以下条件：（1）能够客观地测量各种变量；（2）研究对象内部变异小；（3）研究对象之间变异小；（4）在相同的条件下现象可重复；（5）操作效应的可重复性。对动物模型评价，应该根据模型系统的行为能够准确地预测模型所模拟的人类现象，这就是预期效度。

　　根据测定渴求时动物体内是否存在药物，可将渴求的动物模型分为有药和无药两大类。累进比率自身给药实验是体内有药物的例子。动物为了得到一个剂量的药物所做的“功”（通过压杆）逐步增加，直到一定的时间内再也不能完成接受下一次药物所需做的功，最后完成的比率值即是终效点（断点）。终效点反映了动物接受一个剂量的药物所能作的最大努力，可以客观地评价动物对药物的渴求程度。条件性位置偏爱实验是动物体内无药物的例子。通过测定动物对以前体验药物效应的位置是否产生偏爱，从而评价动物的对药物的渴求程度。

　　渴求的动物模型为理解人类的该类现象提供了方便，尤其是使从神经生物学角度进行深入的研究成为可能。

　　4  渴求的神经生物学基础

　　药物依赖者突然中断药物后会出现躯体戒断反应，这期间对药物的渴求会明显增加。但是躯体症状消失后很长一段时间，渴求仍然持续存在，提示渴求与躯体戒断症状是由不同的中枢神经部位介导的。大量的研究表明，阿片类、精神兴奋剂类（如可卡因）、乙醇、尼古丁及大麻等依赖性药物产生渴求的主要中枢神经基础是中脑边缘多巴胺系统。该系统由被侧腹盖区（VTA）及其投射区如伏隔核（NAc）的多巴胺能神经元组成。

　　实验中大鼠能够直接将苯丙胺及多巴胺自身给药至NAc；虽然可卡因未能直接给药至NAc，但NAc双侧注射多巴胺受体拮抗剂或损毁VTA－ NAc多巴胺神经元，可消除可卡因的静脉自身给药。这些结果说明NAc的多巴胺神经元介导对兴奋剂的渴求作用。而动物实验中能够直接将阿片类药物自身给药至VTA，并激活该处的多巴胺神经元，增加NAc的多巴胺量。乙醇和大麻同样能导致NAc多巴胺增加。因此，有的研究者认为，多巴胺是阿片类、兴奋剂类及其它依赖性药物产生渴求效应的最终共同神经递质。

　　阿片类药物还能够直接作用于多巴胺神经元。动物实验中能直接将阿片类药物自身给药至NAc，在NAc注射阿片受体拮抗剂或损毁NAc神经元可降低阿片类药物静脉自身给药的强化效应。而损毁中脑边缘多巴胺向NAc的投射途径，并不能影响海洛因的自身给药。结果提示，阿片类和多巴胺能够分别直接作用于NAc的各自的突触后受体，最后产生共同的渴求效应。此外还有多巴胺以外的其它的渴求机理存在，如VTA的谷氨酸受体在渴求的调控中也有一定的作用[9]。

　　另外，其它脑区也参与对药物的渴求调节。动物实验中能将可卡因自身给药至前额叶皮质，将阿片类药物自身给药至海马CA3区及旁下丘脑。

　　VTA、NAc、前额叶皮质、海马及旁下丘脑等部位所包含的靶受体能被大多数依赖性药物激活。这些脑区共同连接成一个功能性的环路，通过激活多个奖赏位点，产生对药物的渴求效应。NAc是这个环路的中心，直接接受其它核团单突触信号，并成为药物作用于其它核团受体的最终共同靶点。

　　多巴胺受体共分5个亚型，其中D2、D3、D4受体属于D2样受体，D1和D5属于D1样受体亚型。多巴胺D2样受体激动剂溴麦角环肽（bromocriptine）能够有效地恢复动物对海洛因或可卡因的觅药行为，D2和D3选择性激动剂quinpirole和7－OH－DPAT显著地恢复动物对可卡因的觅药行为，并具有剂量依赖性，而D1样受体激动剂SKF82958仅仅在高剂量时显示出很小的作用。结果提示，可卡因的渴求效应是由多巴胺D2样受体介导的。Maldonado等[10]对采用基因敲除技术获得的多巴胺D2受体缺乏小鼠进行研究，发现原型小鼠在与吗啡相关的箱体中停留时间明显延长，表现出显著的条件性位置偏爱。而D2受体缺乏小鼠，预处理阶段和实验阶段在与吗啡相关的箱体中停留的时间相同，没有表现出任何与吗啡相关的条件性行为。该研究说明，D2受体在阿片类药物的渴求效应中也具有重要的作用。多巴胺D1受体的作用与D2受体相反，预先给予多巴胺D1受体激动剂能延迟可卡因的自身给药，阻断动物对可卡因的觅药行为，说明D1受体激动剂能够有效地抑制可卡因的渴求效应。

　　由于多巴胺D2样受体抑制环磷酸腺苷（cAMP）的合成，因此认为位于NAc 的cAMP依赖性蛋白激酶活性的失活激发了药物的渴求性。将cAMP依赖性蛋白激酶抑制剂Rp－cAMP注入NAc，能使大鼠的可卡因自身给药恢复，并呈现剂量依赖性。注入NAc的多巴胺D1受体激动剂通过D1受体介导的cAMP依赖性蛋白激酶活性可抑制可卡因的渴求。急性给予依赖性药物可抑制cAMP的合成，反复给予依赖性药物可导致cAMP依赖性蛋白激酶及腺苷酸环化酶的增加，使NAc－cAMP系统上调。这种上调反映了NAc神经元对cAMP合成持续减少产生的一种补偿效应。NAc－cAMP系统的活性在调节对药物的渴求效应中具有潜在的价值。

　　5  渴求的分子机理

　　药物产生渴求效应中VTA－NAc途径的分子机理尚不清楚。有研究显示，渴求涉及到基因表达调节[11,12]。这些研究主要集中于两类细胞核内转录因子：cAMP效应器结合蛋白(CREB）及即刻早期基因如c－fos和c－jun。CREB被cAMP依赖性蛋白激酶或钙依赖性蛋白激酶磷酸化后，与特异性的DNA序列cAMP效应器（CRE）位点结合调节转录。CREB磷酸化并不显著地改变其与DNA结合的活性，但却增加CREB与DNA结合后调节转录的能力。c－fos和c－jun可形成一个同二聚体或异二聚体复合物，与被称为蛋白激活因子－1（AP－1）的特异性的DNA序列结合位点结合调节转录。

　　反复给予大鼠可卡因可增强NAc的c－fos、c－jun表达，增加AP－1的结合活性，这种增加在停止可卡因后1周仍然存在[13]。由于反复给予可卡因或吗啡可导致NAc的cAMP第二信号系统上调，转录因子CREB也会受到影响。给予吗啡等药物可以改变该脑区CREB的磷酸化及表达，另外，阿片肽基因包含有CRE位点，可被阿片类药物调节[12]。反复给予吗啡后NAc的CREB免疫反应活性水平降低，采用反义寡聚核苷酸可导致同样的CREB水平下调，部分地模拟了吗啡所致的结果，但不是全部，因为该脑区的其它cAMP途径蛋白并未受到影响。结果说明NAc部位 cAMP途径的CREB调节，在介导吗啡效应中有一定的作用[14]。可卡因及其它依赖性药物可诱导NAc中与DNA结合的AP－1复合物持续存在。该复合物与慢性Fos相关抗原（FRAs）的持续表达有关，FRAs被认为是FosB的变构体ΔFosB的高稳定性同分异构体。Hiroi等[15]采用FosB基因敲除小鼠进行研究，结果发现，在给予低剂量可卡因时，FosB基因缺乏小鼠与原型小鼠相比显示出较显著的条件性位置偏爱，给予高剂量可卡因两组的结果相似。原型小鼠反复给予可卡因后，AP－1结合活性显著增加，而FosB基因缺乏小鼠却未能显示出相似的结果。用可识别ΔFosB的抗N－末端FosB抗体进行免疫组织化学检测发现，给予可卡因小鼠的NAc部位FosB阳性显著增加。实验说明ΔFosB在可卡因的渴求效应中具有一定的作用。

　　6  渴求的药物治疗

　　渴求是药物依赖者脱毒治疗后反复发作的主要因素之一，如果能有效地控制渴求，将极大地提高药物依赖治疗的成功率。由于研究已表明渴求具有神经生物学基础，从而为药物干预提供了理论依据。

　　双盲对照试验显示[16]，阿片受体拮抗剂纳曲酮能减轻酒依赖者的渴求，并发现酒依赖者脱毒后使用纳曲酮维持可有效降低复吸率，其作用机理尚不清楚，可能是酒精能作用于内源性阿片系统。但是，纳曲酮作为阿片受体拮抗剂却对阿片类药物依赖者的渴求没有治疗效果[2]。另一种完全不同的药物N－乙酰同源牛黄酸钙（acamprosate）也能减轻酒依赖者的渴求[17]，其机理同样不清楚，研究提示，该药可减少进入细胞的去极化依赖性钙离子，而且还能调节N－甲基－D－天门冬氨酸受体，影响谷氨酸能神经传递[18]，另外，N－乙酰同源牛黄酸钙可抑制大鼠乙醇戒断后海马及小脑的c－fos mRNA水平增高[19]。抗抑郁药丁氨苯丙酮（bupropion）能降低对尼古丁的渴求，即使尼古丁依赖者没有抑郁症状也同样能帮助其防复吸，该药抑制吸烟者渴求的机理尚不清楚，但临床双盲对照试验显示具有很好的效果，能增加操守率[20]。尽管有研究探索各种抗抑郁药甚至抗精神病药、抗焦虑药及抗惊厥药能降低可卡因的渴求，但这些药物是对渴求本身还是对伴发的症状起作用没有分清[2]。

　　总的来看，治疗渴求临床证实有效的药物仅有纳曲酮和N－乙酰同源牛黄酸钙对酒依赖者的渴求，丁氨苯丙酮对尼古丁依赖者的渴求，其它依赖性药物的渴求效应尚未找到有效的治疗药物。