一、犒赏概述

　　生物的两种本能在其发生、发展中起着决定性作用, 即个体保存和种族保存。在生物进化过程中, 行使与两种本能有关的行为(饮食、性、哺乳等)使行为者得到快感, 未能完成上述行为则可能出现渴求感, 激活个体趋向这些目标。在行为学中, 与快乐有关的事件称之为"犒赏(reward)", 犒赏被认为是管理行为的最基本的要素。

　　可以将动机分成趋向性及回避性(appetitive and aversive)动机。趋向性动机驱使行为朝向某一目标, 而回避性动机则与痛苦有关, 驱使机体回避某些目标。任何生物体均有趋利避害的能力, 由于这种能力, 个体方能生存、种族得以延续。

　　从行为学的角度来看, 正性强化(positive reinforcement)、负性强化(negative reinforcement)及惩罚(punishment)是影响动物行为的主要动力。正性、负性强化是一个过程, 行为的结果使该行为发生的可能性增加, 正性强化是给予受试者所需的刺激, 来强化受试者的行为, 如某一小学生在做好事后而受到老师的口头表扬和两块饼干的奖励, 那么他(她)因此下次做好事的可能性大大增加, 老师的表扬而奖励即为做好事的强化物(reinforces); 而负性强化是停止受试者所不需的刺激来强化受试者的行为, 如监狱的犯人可因表现良好而获得减刑或提前释放, 那么减刑或提前释放即为表现良好的强化物。惩罚是给予不良刺激以减少行为发生的可能性。

　　一般来说, 正性强化刺激产生趋向性行为, 即为趋向动机, 而负性强化物或惩罚刺激产生回避性动机。正性强化常与快感相连, 故称为犒赏, 负性强化和惩罚常与不愉快感相连, 故称为厌恶(aversion)。

　　二、犒赏的生物学基础

　　生理心理学研究已经发现中介犒赏的神经通路。通过电刺激、化学刺激能激活脑内犒赏系统, 产生快感。近50年来,对犒赏的解剖及神经生化的机制积累了许多的资料, 本文仅集中于生物的正性的强化的神经机制。

　　（一）电刺激脑部产生的犒赏

　　Old和Milner在1954年首先发现电刺激某些脑区能对实验动物产生强化效应, 实验动物常以每小时大于6000次的频度按压杠杆, 以获得电刺激。电刺激所产生的强化效应要比自然犒赏物, 如食物、水要强得多。Rottenberg 和Lindy的试验表明, 如果要实验动物选择电刺激或食物和水, 那么动物往往选择电刺激, 渴死饿死在所不惜。还有一个特征是动物对自我电刺激脑部所产生的犒赏从不满足, 不停按压杠杆以获得快感。强烈的犒赏作用及缺乏满足感是直接激活脑部犒赏系统的两大特征。

　　在研究过程中, 一般是通过操作条件反射的手段, 研究实验动物的犒赏过程,研究发现, 前脑内侧束(medial forebrain bundle, 下丘脑侧部到腹侧被盖)神经通路是电刺激产生快感的重要部位。尽管电刺激其他部位也能产生快感, 但刺激前脑内侧束所产生的快感更为强烈。有好几种神经递质涉及犒赏效应, 但多巴胺是主要的神经递质。犒赏性电刺激能激活犒赏环路, 首先是内侧前脑束的下行纤维, 然后是中脑边缘多巴胺通路的上行部分。微透析研究发现, 在犒赏性电刺激时, 中脑边缘系统多巴胺释放增加。

　　在将人类作为受试的研究中发现, 电刺激相关脑部同样能引起快感, 有些受试称类似性快感, 据称甚至有些受试对试验者产生了爱慕之感。由于伦理学的原因, 只能对人类进行有限的研究。现存的资料表明, 动物实验的结果同样适用于人类。

　　（二）化学物质刺激脑部产生的犒赏

　　研究脑部犒赏系统另外一种方式是了解犒赏通路的神经化学变化, 可以通过使用某些药物(外周注射、脑内注射)作为犒赏物来完成。一般来说, 具有强化作用的药物所起的作用与脑部电刺激类似。试验可以通过实验按压杠杆的方法来自我获得药物, 达到自我犒赏作用。

　　对人类有犒赏作用的药物, 均能造成实验动物自我给药模型, 最易造模的成瘾药物如兴奋剂(如苯丙胺类药物、可卡因)和阿片类药物(如海洛因、吗啡等)。用外科手段植入静脉插管, 在计算机的控制下, 动物能通过按压杠杆, 自我获得药物。这种试验手段能较好地模拟人类的药物使用。

　　（三）犒赏的生物学机制

　　主要涉及两大系统, 及多巴胺系统及内源性阿片肽系统。

　　1．多巴胺能系统

　　兴奋剂、阿片类药物、电刺激所产生的犒赏的机制均涉及中脑边缘系统, 多巴胺(DA)在药物所产生的犒赏中同样起着重要作用。其他药物, 如酒精、巴比妥类等, 尽管有不同药理作用, 同样能直接或间接使多巴胺水平升高。由于长期使用药物, 使脑内多巴胺水平下降, 多巴胺功能减退与戒断时强烈的渴求有关, 强烈的渴求导致复发。

　　目前认为，中枢神经DA系统主要有三条通路。

　　(1) 黑质-纹状体通路（Nigrostriatal pathway）：起源于黑质，有一小束起源于黑质邻近的腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA），主要投射到尾状核与豆状核。此处为颅内DA与DA受体的高密区，含有整个大脑DA含量的80%以上。因此区主要与运动功能有关，表明DA在运动性行为中起很大作用。巴金森氏病则主要与此通路功能失常有关。

　　(2) 中脑边缘通路（mesolimbic pathway）： 也称为犒赏通路（reward pathway）[13]，与成瘾物质滥用相关。近年来认为也是精神分裂症阳性症状的病理区域。

　　(3) 中脑皮层通路（mesocortical pathway）：也源于VTA，投射到前额皮质的几个区域。对此通路以前研究较少。现在认为与认知功能，某些情绪的发生以及精神分裂症的阴性症状有关。

　　其它的还有漏斗结节束（主要调节垂体激素活动），视网膜束（调节视觉）等。

　　中脑边缘通路主要起源于腹侧被盖区（VTA），投射到伏隔核（nucleus accumbens, NA），杏仁核、嗅结节、前额叶皮层（prefrontal cortex）等。此通路与犒赏、动机的识别、感受以及转化为行为效应有关。VTA和NA是犒赏的最主要的解剖基础, 现分述如下:

　　(1) VTA 由异源性细胞群构成, 由多巴胺和GABA的多种神经元构成。多巴胺细胞是效应神经元, GABA细胞是中间神经元。对大鼠及豚鼠脑内黑质背侧的致密部(substanitia nigra pars compacta)和VTA神经电生理的研究表明, 这些神经元可分为两到三种。两组神经可直接被阿片类超极化, 典型的代表为GABA能中间神经元。第二组能被阿片类、5-羟色胺和多巴胺超极化, 第三组是多巴胺细胞。

　　(2) NA: NA主要由中间大小的棘突细胞（Medium spiny cell）构成, 包括两个主要亚区, 壳区和核心，壳区投射至中线部位，如腹侧苍白球和VTA腹侧中央部分。核心发出的投射分布于背侧、腹侧苍白球和黑质。向伏隔核注射多巴胺能产生突触前和突触后效应。从海马、杏仁体、隔核（septal nuclei）和前额叶皮质注射兴奋性谷氨酸均能传导到伏隔核的神经元。

　　2．内源性阿片肽系统

　　阿片类以强大的镇痛作用、情绪效应和成瘾性成为一类极惹人注目的药物。用放射性标记行受体结合分析法证明脑内有阿片受体结合部位。1975年在脑内找到了第一个阿片受体的内源性配体脑啡肽（enkephalins）目前有三大内阿片肽家族, 即内啡肽(endorphines)、脑啡肽和强啡肽（dynorphins）。

　　根据这些内源性多肽和合成化合物的药理分析的特点，将阿片受体主要分为μ、δ和κ型阿片受体。1992年至1993年间，这三个受体均被克隆成功。药理学研究试图对三种主要阿片受体进一步分类。但最终没有建立起μ受体、δ受体和κ受体的亚型。μ受体、δ受体和κ受体间存在60%的同源序列, 有研究资料显示阿片受体存在不同变异剪接体，但不清楚其表达水平，是否能用药理学的方法区别开来。分子生物学上不支持三种受体进一步分型，提示三种受体亚型可能是由于翻译后调节、受体二聚体化(receptor dimerization) 甚至附属蛋白 (accessory proteins) 间相互作用的结果。

　　每种阿片受体都与百日咳毒素敏感性G蛋白偶联，虽然也有部分受体与百日咳毒素非敏感性G蛋白偶联。三种受体与G蛋白的偶联方式相似。阿片受体的效应包括抑制腺苷酸环化酶、激活K+传导，抑制Ca2+传导和递质释放。

　　内阿片肽和其他神经肽一样，先合成大分子前体，再经酶解等修饰后加工成为有活性小肽。用重组DNA技术已阐明了内阿片肽的4个前体结构，即前阿黑皮原（pre-proopiome-lanocortin, pre-POMC）、前脑啡肽原（pre-proenkephalin或pre-proenkephalin A）、前强啡肽原（pre-prodynorphin或pre-proenkephalin B或pre-proenkephalin-dynorphin）。这三个前体都由180~270个左右的氨基酸组成，氨端有一段由20个左右氨基酸组成的信号肽序列，脱掉信号肽即成为肽原。活性片段绝大多数由成对碱性氨基酸隔开。

　　脑内β-内啡肽能神经元起源于丘脑弓状核区，它们的纤维投射到下丘脑的正中隆起、视前区、终纹核、室旁核、杏仁核及中隔，并沿第三脑室壁向前向上，然后投射到中脑导水管周围灰质、脑桥的蓝斑核、臂旁核。另外在延脑孤束核内也有β-内啡肽能神经元。

　　脑内脑啡肽能神经元分布广泛。位于尾核壳核内的脑啡肽能神经元发出的纤维投射到苍白球，部分投射到中脑黑质，对DA的释放起抑制作用。

　　脑内强啡肽能神经元的分布与脑啡肽有相当程度的重叠。如杏仁核、尾核、中脑中央灰质等区都含有脑啡肽及强啡肽的神经元，但分布密度有差异。如中脑黑质、大脑皮质、海马等处的强啡肽多于脑啡肽。

　　内阿片肽都储藏于突触体的大囊泡中，且可与经典递质共存。例如脑啡肽和肾上腺素共存于肾上腺髓质嗜铬细胞的嗜铬颗粒中，强啡肽与加压素共存于垂体后叶的细胞内，β-内啡肽与胃泌素共存于胃窦的分泌颗粒中。

　　一般认为, 阿片受体可分为μ、δ及κ受体。μ受体广泛分布于前脑、中脑及脑干。分布密度最高的区域为新皮质、尾-壳核、伏隔核、丘脑、海马、杏仁核、上丘与下生、孤束核、三叉神经核、脊髓背角；其次为中央灰质、中缝核；而下丘脑、视前区及苍白球的受体密度相对较低。μ型阿片受体的结合部位在脑内的分布与痛觉及感觉运动整合作用的通路相平行。

　　δ型阿片受体的结合部位在脑内的分布相对集中，其分布密度最高的区域为：与嗅觉有关的脑区、新皮质、尾-壳核、伏隔核、杏仁核。而在下丘脑、丘脑及脑干中，则密度很低甚至无。可能参与运动整合、嗅觉与识别功能。

　　κ受体以尾-壳核、伏隔核、杏仁核、下丘脑、神经垂体、正中隆起、孤束核内密度最高；中央灰质、中缝核、三叉神经核及脊髓背角胶质为中等密度。这一分布特性可能与水平衡调节、摄食活动、痛感觉及神经内分泌功能有关。

　　不同类型的阿片受体激动后产生的药理作用可以完全不同。例如κ型阿片受体激动引起利尿，而μ型阿片受体激动时引起抗利尿；δ激动剂可引起癫痫样症状及癫痫样放电，κ型激动剂却有抗癫痫的作用；另一方面不同型受体之间的生理功能也有一定的重叠。例如μ、δ、κ型受体激动后，都可引起缩瞳、镇痛、等现象。但进一步发现同一作用中还存在差异。以镇痛为例，κ型受体激动剂引起镇痛的中枢部位主要在脊髓，对机械性及化学因素引起的实验性疼痛效果明显优于对热刺激引起的疼痛，而μ型激动剂引起镇痛的中枢部位则包括脊髓和脑，并且对各种性质的实验性疼痛都同样有效。

　　除作用不同外，不同的阿片类产生的耐受性及成瘾性也不相同。将它们分别慢性给药动物产生耐受成瘾后，发现在作用于同一型的阿片类药物中，存在交叉耐受及交叉抑制戒断症状的现象，但在不同型之间却没有明显的交叉。例如对吗啡产生耐受性的动物，对芬太尼、去甲吗啡等作用于μ型的阿片类也同样耐受，但对环唑辛、镇痛新等对作用于κ及δ型阿片受体阿片类相互间并不产生交叉耐受；对吗啡成瘾的动物，用纳洛酮可激发戒断症状，此时注射吗啡、芬太尼或去甲吗啡均可抑制戒断症状，但注射环唑辛或镇痛新则不能。反过来也是如此，环唑辛或镇痛新成瘾后的症状，吗啡等不能抑制。交叉耐受及交叉抑制戒断症状的不同，进一步说明了阿片受体分型的存在，并可用来鉴别药物的受体分型。

　　内阿片肽的作用极为广泛，包括神经、精神、呼吸、循环、消化、泌尿、生殖、内分泌、感觉、运动、免疫等功能的调节。

　　一、成瘾概述

　　成瘾(addiction)或上瘾被通常用于描述入迷、习惯性, 且有明显快感的特性或状态。50年代世界卫生组织专家委员会将药物成瘾正式定义为:"由于反复使用某种药物所引起的一种周期性或慢性中毒状态, 具有以下特征: (1)有一种不可抗拒的力量强制性地驱使人们使用该药, 并不择手段去获得它;(2)有增加剂量的趋势(耐受性);(3)对该药的效应产生精神依赖并一般都产生躯体依赖; (4) 对个人和社会都产生危害。

　　能够产生依赖的药物有很多, 从我们最熟悉的酒类到野生蘑菇, 有的是天然的, 有的是半合成的; 有的是非法的, 有的是合法的; 它们有着不同的药理特性和毒性特点。

　　人们根据成瘾物质的药理特性, 将之分为以下种类:

　　l.中枢神经系统抑制剂：能抑制中枢神经系统，如巴比妥类、安定类、酒精等。

　　2.中枢神经系统兴奋剂：能兴奋中枢神经系统，如咖啡因、苯丙胺、可卡因。

　　3.大麻：大麻是世界上最古老、最有名的致幻剂，适量吸入或食用，可使人欣快，增加剂量可使人进入梦幻, 陷入深沉而爽快的睡眠之中，主要成分为Δ9四氢大麻酚。

　　4.致幻剂：能改变意识状态或知觉感受，如麦角酸二乙酰胺（LSD）、仙人掌毒素 (Mescaline)等

　　5.阿片类：包括天然、人工合成或半合成的阿片类物质，如海洛因、吗啡、鸦片、美沙酮等。

　　6.挥发性溶剂: 如丙酮、苯环已哌啶(PCP)等

　　7.烟草（尼古丁）

　　现将阿片类药物、酒以及苯丙胺类药物简述如下。

　　（一）阿片类药物

　　阿片类药物是指任何天然的或合成的、对机体产生类似吗啡效应的一类药物。阿片是从罂粟果提取的粗制脂状渗出物, 粗制的阿片含有包括吗啡和可待因在内的多种成分。吗啡是阿片中的主要减轻疼痛的成分, 大约占粗制品的10%。

　　阿片类镇痛药或称麻醉性镇痛药(Narcotic analgesic), 可分为三类：

　　1.天然的阿片生物碱: 如吗啡、可待因

　　2.半合成的衍生物: 如海洛因, 是通过改变吗啡的化学结构而获得的半合成衍生物。

　　3.合成的阿片类镇痛药: 按化学结构又可分为四大类: 苯基哌啶类、二苯丙胺类、吗啡喃类和苯吗喃类。

　　阿片类的主要药理作用简述如下:

　　1．镇痛、镇静作用: 阿片类药物都具有不同程度的镇痛效应, 在减轻疼痛的同时, 并不降低视觉、听觉、触觉或压觉。用药后病人多处于安静状态, 易入睡, 但睡眠浅而易醒。镇静可减弱对疼痛的反应, 可消除紧张和烦躁不安有松弛感。

　　2．抑制呼吸中枢: 阿片类药物能显著减慢呼吸频率, 大剂量可使呼吸变慢而不规则, 使生命受到威胁。吸毒者由于掌握不好吸毒剂量, 常会吸毒过量, 导致呼吸衰竭, 在急诊室常可见到这类病人。

　　3．抑制咳嗽中枢: 这一作用是阿片类药物作为镇咳药的基础。长期吸毒抑制了咳嗽反射, 加上吸烟、生活无规律、营养差, 吸毒者常常会出现呼吸道感染。

　　4．兴奋呕吐中枢: 阿片类能兴奋呕吐中枢, 产生呕吐, 特别在吸毒初期, 吸毒在吸毒后常有呕吐, 但随着吸毒次数的增加, 机体出现适应, 呕吐反射则明显减弱。

　　5．缩瞳作用: 阿片类药物作用于第三对脑神经, 产生缩瞳效应。机体对缩瞳作用不易产生耐受，针尖样瞳孔或瞳孔较小是吸毒及吸毒过量重要的体征之一。

　　6．抑制胃肠蠕动: 阿片类药物能明显抑制胃肠蠕动、兴奋胃肠括约肌, 使胃肠道紧张度增高和推进性蠕动减弱, 使食物通过肠道速度减慢。机体对阿片类的此种药理作用也不易产生耐受，临床上可见吸毒者便秘、食欲下降等。

　　7．致欣快作用: 阿片类药物能作用于中脑边缘系统, 使多巴胺水平升高, 多巴胺是中枢神经系统的犒赏的神经递质, 能产生强烈的快感。以静脉注射海洛因为例, 描述毒品产生的快感如下: 吸食海洛因所出现的效应可分为"冲劲"和"麻醉高潮"两个阶段, 药品刚一注入, 有瞬间的"冲劲"遍及周身。强烈的快感发自下腹部, 向全身全身扩散。这是一种的温暖的感觉, 有人可见全身发红。还会觉得痒感, 抓起来特别舒服。在药品注入的短暂时间内, 快感十分强烈, 有人形容与性高潮类似。不过多数吸毒者说二者不同, 许多人认为海洛因引起的快感比性高潮更强烈, 令人终生难忘。

　　这种强烈的快感一会儿就过去了, 大约就是一分钟, 继之以似睡非睡的松弛状态。这时, 烦恼、忧愁、焦虑、紧张一扫而空, 人觉得宁静、平安、快慰、温暖, 愉悦的幻想在驰骋, "想要什么, 就能得到什么", 这就是所谓的"麻醉高潮"。

　　静脉注射海洛因, 快感后的松弛效应可延续0.5-2小时。其后, 还有2-4小时显得精神抖擞, 自我感觉良好的状态。

　　根据所使用阿片类的剂量、对中枢神经系统作用的程度、使用时间的长短、停药的速度等, 戒断症状强烈程度不一致。短效药物, 如吗啡、海洛因一般在停药后8-12小时出现, 极期在48-72小时, 持续7-10天。长效药物, 如美沙酮戒断症状出现在1-3天, 性质与短效药物相似, 极期在3-8天, 症状持续数周。

　　典型的戒断症状可分为两大类: 客观体征(可观察到或可测量到的)和主观症状。

　　（二）中枢神经系统抑制剂

　　此类药物包括范围较广, 在化学结构上差异也较大, 但都具有抑制中枢神经系统的特点。主要有两大类: 酒精和镇静催眠药(主要为巴比妥类和苯二氮卓类)。

　　中枢神经系统抑制剂作用于与觉醒有关的脑干网状结构组织, 选择性抑制上行激活系统的活动。小剂量可抑制大脑皮层, 产生镇静作用, 较大剂量可使感觉迟钝、活动减少引起困倦和睡眠, 中毒剂量可致麻醉、昏迷乃至死亡。

　　中枢神经系统抑制剂的戒断症状严重程度取决于滥用的剂量和滥用时间。用药剂量越大、时间越长, 戒断症状越严重。在突然停药12-24小时内, 戒断症状陆续出现, 如厌食、软弱无力、焦虑不安、失眠。随之出现肢体粗大的震颤。停药2-3天, 戒断症状可达高峰, 出现呕吐、体重锐减、心动过速, 血压下降, 四肢震颤加重, 全身肌肉抽搐或出现癫痫大发作, 有的出现高热谵妄。

　　（三）中枢神经系统兴奋剂

　　中枢神经系统兴奋剂，或称精神兴奋剂(psychostimulants)，包括咖啡或茶中所含的咖啡因，但引起关注的主要是可卡因及苯丙胺类药物。可卡因与苯丙胺类药物具有类似的药理作用，我国可卡因滥用的情况远远不如西方国家，但苯丙胺类药物在我国的滥用有增加的趋势，故本节主要讨论苯丙胺类药物的问题。

　　苯丙胺类兴奋剂(amphetamine-type stimulants，ATS)指苯丙胺及其同类化合物，包括苯丙胺(安非他明，amphetamine)，甲基苯丙胺(冰毒methamphetamine)、3,4-亚甲二氧基甲基安非他明(MDMA，ecstasy，摇头丸)、麻黄素(ephedrine)、芬氟拉明(fenfluramine)，哌醋甲酯(利他林，methylphenidate)、匹莫林(pemoline)、伪麻黄碱(pseudoephedrine)等。

　　目前，ATS在医疗上主要用于减肥(如芬氟拉明)、儿童多动症(如利他灵、匹莫林、苯丙胺等)和发作性睡病(如苯丙胺)，非法类兴奋剂如甲基苯丙胺，MDMA等则被滥用者用于各自不同的目的，导致了一系列不良的健康和社会后果。

　　ATS具有强烈的中枢神经兴奋作用和致欣快作用。研究表明，它们大多主要作用于儿茶酚胺神经细胞的突触前膜，通过促进突触前膜内单胺类递质(如去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺等)的释放、阻止递质再摄取、抑制单胺氧化酶的活性而发挥药理作用，而毒性作用在很大程度上可认为是药理学作用的加剧。致欣快、愉悦作用主要与影响多巴胺释放、阻止重吸收有关。其他作用包括觉醒度增加、支气管扩张、心率加快、心输出量增加、血压增高、胃肠蠕动降低、口干、食欲降低等。

　　中等剂量的ATS可致舒适感、警觉增加、话多、注意集中、运动能力增加等，还可有头昏、精神抑郁、焦虑、激越，注意减退等，依个体的情况(耐受性、药物剂量等)而有所不同。

　　使用ATS后，特别是静脉使用后，使用者很快出现头脑活跃、精力充沛，能力感增强，可体验到难以言表的快感，即所谓腾云驾雾感(flash)或全身电流传导般的快感(rush)；数小时后，使用者出现全身乏力、精神压抑、倦怠、沮丧而进入所谓的苯丙胺沮丧期(amphetamines blues)。以上的正性和负性体验使得吸毒者陷入反复使用的恶性循环中，这也是形成精神依赖的重要原因之一。一般认为，ATS的较难产生躯体依赖而更容易产生精神依赖。

　　ATS的急性中毒临床表现为中枢神经系统和交感神经系统的兴奋症状。轻度中毒表现为瞳孔扩大、血压升高、脉搏加快、出汗、口渴、呼吸困难、震颤、反射亢进、头痛、兴奋躁动等症状；中度中毒出现精神错乱、谵妄、幻听、幻视、被害妄想等精神症状；重度中毒时出现心率失常、痉挛、循环衰竭、出血或凝血、高热、胸痛、昏迷甚至死亡。

　　长期使用可能出现分裂样精神障碍、躁狂-抑郁状态及人格和现实解体症状、焦虑状态、认知功能损害，还可出现明显的暴力、伤害和杀人犯罪倾向。

　　二、成瘾的生物学机制

　　强迫性自我给药机制似乎涉及共同的中枢神经环路，尤其是介导内源性犒赏的环路。反复自我给药就会产生适应性机制。其一是形成耐受性，其二是形成反适应(counteradaptation)，即一旦撤除药物，出现一系列的反跳症状和体征。这种戒断综合征包括短期、长期和超长期的症状，即药物渴求(craving)和复吸(relapse)。例如, 长期阿片类物质使用导致的长时程适应改变，在没有药物时仍存在，这显示了特定神经系统功能的持久改变。这种机制似乎与神经元和突触的适应过程有关, 而记忆与机制涉及到"正常可塑性"，包括LTP和LTD（记忆的细胞学基础），这引起人们的极大兴趣。近来研究显示，阿片受体后神经元、突触和神经网络的适应性过程可能是了解成瘾形成的关键。

　　（一）药物的急性作用

　　尽管不同种类的药物有不同的药理作用, 但他们的最后共同通路是作用于中脑边缘多巴胺系统(mesolimbic dopamine system), 增加中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area, VTA)多巴胺神经元冲动, 使伏隔核(nucleus accumbens, NAc)、以及其他区域如前额叶皮质(prefrontal cortex)中多巴胺的释放增加。可卡因、苯丙胺类药物是通过抑制突触间隙多巴胺重吸收而间接激动多巴胺受体, 而阿片类通过激动μ、δ及解除GABA神经元对多巴胺的抑制作用, 间接促进多巴胺的释放。

　　（二）药物的慢性作用

　　神经生物学及动物模型研究提示阿片类依赖的发生是由于阿片类长期反复暴露，使中枢神经系统特别是中脑边缘多巴胺系统发生了细胞及分子水平上的适应。这一过程涉及到多个脑区的多种神经递质系统的参与，如多巴胺能、5-羟色胺能、GABA能、谷氨酸能、去甲肾上腺素能神经和内源性阿片肽系统等。由于这些神经元发生适应性变化, 改变了个体的强化机制和动机状态, 出现了耐受性(tolerance)、戒断症状(withdrawal symptoms)、渴求(craving)及敏感化(sensitization)。

　　研究表明, 吗啡依赖大鼠在躯体戒断反应减轻或消失后仍表现出对用吗啡地点的偏爱(即地点偏爱, CPP, 相当于成瘾者的寻求用药行为), 在依赖形成后, VTA细胞间单胺类递质(特别是多巴胺)显著低于正常对照; 在戒断后, 去甲肾上腺素(NE)释放达最高峰; NAc内源性阿片肽以及下丘脑阿黑皮素原(POMC, 为β-内啡肽的前体)基因表达在依赖形成过程中受抑制, 戒断48小时后, 强啡肽、NE、3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇(MHPG)、5-羟色胺(5-HT)水平升至高峰。深受抑制的β-内啡肽释放以及POMC基因表达在戒断后有所回升，但于戒断１周时还是显著低于对照水平。说明这些生化改变尤其是DA、内源性阿片肽的持续低水平是吗啡依赖的机理之一。

　　谷氨酸及其受体拮抗剂也参与吗啡的奖赏作用及吗啡CPP的形成。目前认为吗啡所诱导的行为敏化现象的生物学基础是突触后DA受体超敏，故而谷氨酸受体拮抗剂能阻断吗啡行为敏化现象。

　　基因转录调控是慢性阿片类暴露所致神经适应性的一个重要调控因素，慢性阿片使用可选择性的上调腺苷酸环化酶（AC），引起神经元cAMP信号传导通路的代偿性上调，抵消急性阿片使用对该通路的抑制作用，当中止阿片使用后，G蛋白-AC-cAMP失去抑制而功能急性加强, 引发蛋白激酶A(PKA)的活性升高，使一些底物蛋白如酪氨酸羟化酶（TH, 为儿茶酚胺生物合成的限速酶）的磷酸化增加，从而出现一系列的以多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素能神经系统紊乱为主要特征的戒断症状。PKA与cAMP结合后, 游离的催化亚基引起功能蛋白质或调节蛋白质的磷酸化，进入核内的PKA可磷酸化核内的转录因子cAMP反应元件结合蛋白（CREB），使其与DNA调控区的cAMP反应元件（CRE）相结合，激活靶基因的转录，诱导迟发而持久的基因表达。

　　另一类转录因子是立早基因（IEGS），在接受刺激后快速、短暂、定式的表达，启动或终止靶基因转录，基因转录为mRNA后指导蛋白质的合成。慢性使用依赖性物质可通过CRE与AP-1位点直接调节阿片肽基因的表达。

　　综上所述, 药物的急性强化作用主要与中脑边缘系统的多巴胺水平升高有关; 慢性依赖状态还涉及神经适应性改变及转录的改变; 戒断时出现以去甲肾上腺素升高反跳现象; 而渴求及复吸状态涉及到学习记忆等方面。

　　1．药物的慢性作用与神经可塑性的关系

　　神经系统结构与功能的可塑性(plasticity)指从神经元到神经环路所发生的适应性变化, 可塑性变化既可发生在发育阶段, 也可发生在成年时期; 既可发生在中枢, 也可发生在外周。在宏观上表现为脑功能(如学习、记忆功能)、行为表现及精神活动改变; 在微观上, 有神经元突触、神经环路的超微细胞结构与功能的变化, 包括神经化学物质、神经电生理(如长时程增强)以及突触形态亚结构方面的变化。

　　长时程增强(long-term potentiation, LTP)被公认为突触传递易化的重要的电生理指标, 在哺乳动物脑内, LTP是持久形式的突触可塑性, 在学习记忆中起着重要作用。

　　LTP是指在某一神经通路上给予短暂重复刺激引起的突触传递持续性增强。例如, 低频(2-3次/分)刺激海马CA3区锥体细胞的Schaffer侧枝, 在CA1区神经元(Schaffer侧枝与CA1区锥体细胞之间的突触是其中的一个通路)所记录的兴奋性突触后电位(EPSP)大小恒定, 持续时间较短。如果用一定强度的高频刺激(或强直刺激)重复刺激Schaffer侧枝后, 继而用单个刺激测试, 可以发现突触后神经元的EPSP明显增强, 表现为潜伏期缩短、振幅增大、斜率增加, 这种突触传递的增强现象即LTP。LTP现象普遍存在于神经系统, 如海马、皮质运动区、视皮质、内嗅皮质、杏仁体、小脑、以及脊髓等部位。

　　LTP经诱导后, 在海马脑片上可持续数小时, 在整体动物可长达数天至数周。LTP诱导的机制主要包括: 细胞内Ca2+升高, 如强直刺激→谷氨酸释放增加→非NMDA受体激活→突触后膜去极化→传导到NMDA受体→NMDA受体偶联通道内Mg+2 溢出→通道开放→Ca+2 内流去极化→达到阈值→电压门控性Ca+2 通道开放、细胞内Ca+2浓度增加。

　　激活各种蛋白激酶是LTP维持的主要机制, 这些蛋白激酶包括Ca+2/CaM依赖蛋白激酶II (CaMKII)、蛋白激酶C(PKC)和PKA, 后者与cAMP结合进入细胞核, 使cAMP反应元件结合蛋白(CREB)磷酸化, 与cAMP反应元件结合, 调控基因的转录和新的蛋白质合成。

　　突触前逆行信使如一氧化碳、NO、花生四烯酸、血小板激活因子和神经营养因子等也参与LTP的维持。此外, LTP形成过程中可见突触形态的可塑性改变, 如树突棘形态和数量的变化、突触数目的增加和突触的界面增大、突触后致密物增厚等, 这种变化既是LTP的结果, 又对LTP的维持发挥了作用。

　　2．依赖所致神经可塑性的研究现状

　　精神依赖表现为强迫性用药和强烈的药物渴求。中脑边缘多巴胺系统几乎参与了所有成瘾药物的奖赏效应，条件刺激使个体的DA骤然升高，人类便出现渴求及继发性的觅药行为, 动物则表现为CPP增加。但研究发现, 在动物形成依赖后, 即使毁损中脑多巴胺系统, 对动物的CPP也没有明显的影响, 表明其他系统参与了精神依赖性的形成, 甚至出现神经可塑性的改变。

　　在建立大鼠CPP过程中, 给实验组大鼠在注射吗啡的同时，加注东莨菪碱。发现实验组大鼠在造模过程中及戒断后的14天内，停留于吗啡侧的时间显著短于对照组。说明东莨菪碱除了能减轻吗啡躯体戒断症状外, 还可能通过影响记忆而使大鼠对用吗啡后的体验及条件性刺激的记忆发生障碍，因而影响了大鼠对吗啡的CPP的形成。

　　在过去的几年里的研究发现, 慢性用药可导致神经元结构的改变。例如, 长期使用苯丙胺类药物能增加NAc 的medium spiny神经元树突棘数量及皮层锥体细胞数量, 重要的是这些变化在停药后持续至少1个月。目前认为上述变化可能是突触可塑性变化(如LTP)所导致的结构性变化。有研究报告, 将阿片受体激动剂PLO17放入人工脑脊液中, 能增加海马脑片齿状回LTP的幅度, 而纳屈酮能阻滞LTP的诱导, 随后的研究也有类似的发现, 认为吗啡能易化CA1突触的可塑性。Ungless 等报道, 给活体老鼠单次使用可卡因后，鼠脑VTA内谷氨酸能神经末梢和多巴胺神经元之间的突触传递增加。认为, 可卡因增加谷氨酸神经元传导是通过增加谷氨酸对VTA多巴胺神经元突触后的作用实施的。由于谷氨酸的增加突触后效应与发生在海马及其他脑区的LTP形成机制相似, 故Ungless 等推测可卡因导致某些持久的神经元可塑性改变与LTP形成有相似的分子基础。

　　渴求作为一种病理性记忆与复吸关系最为密切, 其性质目前尚无定论, 既可以看作一种条件反射(对于大鼠是CPP, 对于人类是与吸毒线索的条件反射), 也可以看作是一种情绪(追求快感)。目前研究发现, 杏仁体在情绪记忆学习、记忆, 特别是大鼠的恐惧条件反射有关。用NMDA受体阻滞剂可以阻滞杏仁体LTP的诱导和恐惧的条件反射。情绪条件反射建立在杏仁体内的机制与LTP的机制类似, 阻碍杏仁体的LTP可以阻滞情绪条件反射的发生。另外, 腹侧被盖区有多巴胺神经纤维投射到杏仁体, 研究发现, 在基础状态时, 杏仁体细胞外有多巴胺的存在, 体内注射苯丙胺后多巴胺升高3倍。Childress等给已戒除可卡因的患者看两套录像带, 一套是自然景观, 如山川、动物、树木、花朵, 另一套是有关吸毒时有关的情景, 如注射器、针头、吸毒的情景等, 正电子发射断层扫描(PET)表现为: 当受试者在观看第二套录像带时, 杏仁体部位活动明显增强, 而受试者在观看第一套录像时没有上述反应, 进一步说明杏仁体在依赖中的作用, 推测杏仁体在依赖过程中发生了可塑性变化。但目前仍无吗啡依赖对杏仁核可塑性的影响研究。

　　综上所述, 药物滥用导致了脑内神经功能与结构改变，从行为的角度看, 依赖行为的基本特征完全可以用神经可塑性相关的学习、记忆解释, 如动物的自我给药、药物辨别学习, 药物依赖者对用药线索(cue)的条件反射、复吸等; 从形成的机制上看, 药物依赖的产生与神经可塑性有非常相似的产生机制。故作者有理由认为, 药物使用过程导致了神经可塑性改变。我们基本假设为: 神经可塑性是依赖形成与复吸最终通路之一, 是药物滥用病态记忆的基础。鉴于此, 通过研究吗啡所致神经可塑性(研究部位海马、杏仁体、VTA及NAc), 探讨依赖与可塑性的关系, 证实上述实验假设, 揭示依赖形成与复吸的神经生物学机制,为治疗毒品依赖、复吸提供科学依据。