阿片类药物的奖赏效应是阿片类药物产生精神依赖性的重要因素。多种受体及相应配体参与阿片类药物的奖赏效应。N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA ）受体是谷氨酸受体的一个类型，越来越多的研究表明，NMDA受体参与介导多种药物的奖赏效应[2]。本文主要论述不同NMDA受体拮抗剂本身的奖赏效应和对阿片类药物诱导的奖赏效应的影响，及其与中脑边缘多巴胺(DA)系统功能改变的关系，探讨NMDA受体拮抗剂调节阿片类药物奖赏效应的可能机制及其作为防治阿片精神依赖性的药物类型的可能性。

　　1 DA受体在阿片类药物精神依赖性形成中的作用

　　激活脑内DA奖赏系统是阿片类药物产生精神依赖性的重要机理之一。相关脑区主要为中脑边缘包括腹侧被盖区（VTA）和伏核（NAc）两个区域。激活 VTA DA 神经元，增加 NAc 壳细胞外 DA 浓度均可产生奖赏效应[1]。阿片类药物的奖赏效应与增加中脑边缘系统 DA 浓度相平行；敲除 D2 受体的小鼠缺乏阿片奖赏效应[3]，损毁 DA 神经元或排空 DA 后,阿片类药物 NAc 给药的运动抑制效应消失且出现兴奋特征，表明中脑边缘系统 DA浓度增加是阿片类药物产生精神依赖性的重要基础。

　　2 NMDA受体在阿片类药物精神依赖性形成中的作用和NMDA 受体拮抗剂类型及其作用方式

　　NMDA受体数目上调和超敏及其介导的受体后,包括 Ca2＋ 等第二信使系统和细胞内信号转导改变参与阿片类药物精神依赖性的长期慢性神经适应性变化。慢性阿片类用药使 VTA NMDAR1受体(NR1)亚单位数量选择性上调，并改变NMDA 受体介导的 c－fos、c－jun 等即刻早期基因的表达，造成神经回路功能改变，最终导致行为学方面的长期变化。

　　NMDA 受体是一个离子通道偶联的大分子复合体，具有谷氨酸、甘氨酸、多胺类、通道阻断剂、Mg2＋、H＋、Zn2＋等多种配体的结合位点。分子克隆研究证实 NMDA 受体复合物是由不同亚单位组成的。所有 NMDA 受体都有至少一个NR1亚单位结合了一种或多种R2 (NR2A－2D)亚单位。由不同亚单位组成的 NMDA 受体具有不同的电生理学和药理学特性，在脑内分布也不均一。NMDA 受体功能受多种内源性物质及药物的精细调制， NMDA 受体拮抗剂也因作用位点和亲和力、亚单位选择性、本身理化性质的不同而有不同的作用特点。NMDA 受体拮抗剂主要类型及其作用特点如下：(1)谷氨酸位点的竞争性拮抗剂，如D－2－氨基－5－膦酸基戊酸(D－AP5)、D－2－氨基－5－膦酸基庚酸（D－AP7）、3－（（R）－2－2羧基哌嗪）－丙基－1－膦酸（CPP）、2R,4R,5S－2－氨基－4,5－(1,2－环己基)－7－膦酰基－庚烯酸(NPC17742)、DL－（E）－2－氨基－4－甲基－5－膦酰基－3－戊烯酸（CGP37849）等，对非NMDA受体介导的反应无影响，其中D－AP5、D－AP7不能通过血脑屏障，CPP等能通过血脑屏障;(2)离子通道、多胺类等结合位点非竞争性拮抗剂，如苯环利啶（PCP）、5－甲基二氢二苯并环庚稀亚氨马来酸(MK801)、1－氨基－1,3,3,5,5－五甲基－盐酸环己胺(MRZ2/579)、美金胺(memantine)、氯胺酮、依利罗地(eliprodil)、苄哌酚醇（ifenprodil）等。非竞争性拮抗剂具有受体激动依赖性和电压依赖性特点。MK801、 PCP、美金胺均结合于NMDA受体离子通道内位点， MK801、PCP 亲和力大,作用强。MK801 呈现慢阻滞－开放动力学特点和低电压依赖性， 美金胺亲和力小, 作用较弱，并呈现快速阻滞－开放动力学特点和高电压依赖性。依利罗地、苄哌酚醇是多胺类位点拮抗剂，对NR1/NR2B结合型NMDA受体有一定的选择性抑制作用;(3) 士的宁不敏感甘氨酸结合位点拮抗剂， 如犬尿烯酸、5，7－二氯犬脲喹啉酸(MRZ2/570)、7－氯－4－羟基－3(3－酚)苯－2(氢)喹啉(L701324)等。甘氨酸是NMDA 受体的辅助激动剂，该位点拮抗剂的结合也可抑制 NMDA 受体功能。

　　3 NMDA 受体拮抗剂对阿片奖赏效应的作用及中脑边缘 DA 系统细胞外DA浓度的改变

　　3.1 本身有奖赏效应又能抑制阿片类奖赏效应的 NMDA 受体拮抗剂

　　这类拮抗剂主要以非竞争性拮抗剂 MK801、PCP 为代表。单独给药， MK801、PCP 均可产生明显的奖赏效应；合并给药，MK801可以阻断吗啡诱导的条件性位置偏爱(CPP)的建立和表达[1,4]。

　　如前所述，激活 VTA 区 DA 神经元，增加 NAc 壳细胞外 DA 浓度均可产生奖赏效应。MK801、PCP 本身诱导奖赏效应和抑制阿片类奖赏效应的作用与中脑边缘系统 DA 水平变化相一致。MK801 系统给药或 VTA 核内或 NAc 核内给药均可使VTA 和/或 NAc 细胞外 DA 浓度增高[5－7]。与单独给药不同， MK801(0.3 mmol) 局部注入 NAc 区能抑制吗啡引起的 DA 释放的作用[8] 。PCP 与 MK801 有类似的作用。因此， MK801 对吗啡奖赏效应的作用至少部分是与改变中脑边缘皮层 DA 浓度有关。

　　大量 NMDA 受体拮抗剂均可影响中脑边缘细胞外 DA 浓度，其机制目前还远未明了，研究最多的是 MK801 对 DA 的调节机制。据现有研究资料表明MK801 调节中脑边缘 DA 浓度可能有两种机制：(1)作用于α－氨基－3－羟基－5－甲基－4－异恶唑丙酸（AMPA）与海人藻酸受体等其它类型谷氨酸受体增加兴奋性氨基酸（EAA）释放，引起 DA 神经元兴奋，增加 DA 释放。VTA 区注入钠离子通道阻滞剂河豚毒（1 μ mol）完全阻断MK801 (0.1 mg·kg－1, ip)增高 NAc 区DA 浓度的作用[10]，提示MK801引起中脑边缘DA 神经末梢基础 DA 输出主要依赖于 VTA 来源的神经冲动，这与 MK801 给药后 VTA 区 DA 神经元爆发性放电数目及其动作电位的数目等电生理变化一致[7]。AMPA与海人藻酸受体拮抗剂6－氰基－7－硝基喹喔啉－2，3－二酮（CNQX） 注入 VTA 区可拮抗 MK－801 增高 NAc 区 DA 浓度的作用，提示 MK801 可能通过由 AMPA 或海人藻酸受体调节 EAA 进而调节 DA 神经元活性[11]；（2）拮抗γ－氨基丁酸（GABA）抑制性中间神经元上的 NMDA 受体，抑制 GABA 释放，使 DA 神经元活性脱抑制。MK801 直接作用于 DA 神经元上的 NMDA 受体抑制神经元活性，提示MK－801 激发 DA 释放不依赖于神经末梢的局部机制。MK801 增高前脑皮层 DA 释放的同时降低 GABA的浓度，GABAA 激动剂 蝇蕈醇（muscimol） 可减轻 MK801 增高 DA 的作用[12]， 提示前脑皮层 DA 增高至少部分由于 GABA 神经元对 DA 释放的脱抑制，由此推测中脑边缘可能也存在类似机制。与吗啡合并给药，MK801除了上述机制，其抑制吗啡增高 DA 浓度可能还与 NMDA 受体的状态有关。MK801 与受体偶联的离子通道有高亲和力，对 NMDA 受体的抑制作用强度依赖于 NMDA 受体的激活程度。当 NMDA 处于高激活状态，MK801 对 NMDA 受体抑制作用增强。阿片类药物存在时NMDA受体容易被激活[13]。因此，吗啡作用于μ受体后激活了DA神经元上 NMDA 受体，使 MK801 与 NMDA 受体结合增多，抑制作用增强，从而抑制中脑边缘 DA 浓度增高。

　　3.2 本身无奖赏效应，合并给药抑制阿片类药物奖赏效应的 NMDA 受体拮抗剂

　　除了MK801和PCP外，有些NMDA受体拮抗剂本身无奖赏效应，也能抑制阿片类药物的奖赏效应。

　　非竞争性拮抗剂美金胺，苄哌酚醇，依利罗地， MRZ2/579等，单独系统给药不产生奖赏效应[14－16] ，合并给药， 美金胺 (1.88、3.75、7.5 mg·kg－1， ip)剂量依存性地抑制大鼠由吗啡(1 mg·kg－1)诱导的CPP的获得和表达[17] ；美金胺也可抑制裸鼠吗啡静脉自身给药的建立[18] 。MRZ2 /579（2.5－10 mg·kg－1）抑制大鼠由吗啡诱导的CPP的建立和表达[19]。苄哌酚醇(5、10、20 mg·kg－1, ip)可剂量依存性地抑制吗啡（5 mg·kg－1）产生的CPP[15]。依利罗地减轻吗啡诱导的CPP效应[14]。

　　竞争性拮抗剂NPC17742系统给药（5 mg·kg－1， 10 mg·kg－1）或在双侧 VTA 、 NAc 核内给药(每侧分别微量注射 15.6、2.5 ng·(0.5 ml)－1 )均显著减少大鼠吗啡诱导的CPP表达[20]。CGP37849 减轻吗啡诱导的CPP效应[4]。

　　NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂犬尿烯酸、MRZ2/570、L－701324均抑制大鼠由吗啡诱导的CPP建立和表达[19,21]。犬尿烯酸可减轻吗啡的奖赏效应[16]。

　　这些拮抗剂对中脑边缘系统 DA 浓度影响的研究较少，从有限的文献来看，各位点拮抗剂本身不增高 DA 水平，而抑制吗啡诱导的 DA 水平增高。如美金胺 与 MK801、PCP 增加 PFC 区的 DA 浓度不同，急性(20 mg·kg－1, ip)或亚慢性（每日20 mg·kg－1, ip）系统给药均不改变PFC 区的 DA 浓度[22] ，由此推测美金胺可能不增加 VTA、NAc 区 DA 浓度因而不具有奖赏效应。

　　苄哌酚醇，依利罗地本身均不产生奖赏效应而能抑制阿片奖赏效应，且均为 NR2B 亚单位选择性拮抗剂，有人认为二者与 MK801作用不同可能与它们对含 NR2A 亚单位 NMDA 受体亲和力较低有关。含 NR2A 亚单位和NR2B 亚单位（可能为 NR1/NR2B 型） NMDA 受体可能分别在 NMDA 受体拮抗剂和吗啡的奖赏效应中起重要作用。NAc 区NR2B 亚单位 mRNA 浓度高于 NR2A 亚单位 mRNA 的浓度，提示苄哌酚醇可能在 NAc 阻断含 NR2B 亚单位 NMDA 受体，从而抑制吗啡激活中脑边缘多巴胺系统[15]。

　　但本身无奖赏效应又能抑制吗啡等阿片类药物奖赏效应的NMDA受体拮抗剂，对阿片类奖赏效应的调节是否完全是 DA 依赖性机制还需进一步深入研究。

　　3.3 本身有奖赏效应而不影响阿片奖赏效应的NMDA受体拮抗剂

　　有一些竞争性拮抗剂D－（E）－2－氨基－4－ 甲基－5－膦酰基－3－戊烯酸(CGP40116)、AP－7 单独给药有奖赏效应[1,4]，未见合并给药影响阿片类药物奖赏效应的报道。CGP40116 对中脑边缘 DA 浓度无影响[5]，而 D－AP7 注入 VTA却 降低 NAc 区 DA 浓度[22]。从 CGP40116、AP－7 有奖赏效应而不增高中脑边缘 DA 水平来看，二者的奖赏效应可能为非 DA 依赖机制。

　　竞争性 NMDA 拮抗剂 AP－5 在 NAc 核内给药没有改变动物海洛因自身给药行为[21], 可能与海洛因存在非 DA 依赖机制和 AP－5 给药剂量等因素有关。

　　综上所述，多种 NMDA 受体拮抗剂对吗啡等精神依赖性药物的奖赏效应有较一致的抑制作用，其机制至少部分是通过降低中脑边缘系统的DA浓度来介导的。

　　奖赏效应是引起药物精神依赖性的重要原因，NMDA 受体拮抗剂抑制药物奖赏效应，提示其对药物精神依赖有潜在治疗作用。但由于 NMDA 受体的复杂特性及 NMDA 受体拮抗剂本身在脑内作用的复杂性，NMDA受体拮抗剂和阿片类药物间的相互作用并不纯粹如前者阻断后者那么简单；部分NMDA受体拮抗剂本身具有奖赏效应，而 NMDA 受体拮抗剂可能使可卡因等精神依赖性药物的依赖性更强[9]；一些非竞争性拮抗剂对啮齿类动物大脑有严重神经毒作用，且有引起 PCP 样精神行为异常的可能。因此，其在临床应用前景有待进一步探讨。

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