反复、间断给予依赖性药物(如吗啡,苯丙胺,可卡因,尼古丁,酒精等)后,能增强实验动物的自发性活动反(locomotorresponse),这种伴随着反复给药而出现的行为反应增强被称为行为敏化(behavioral sensitization)。行为敏化的形成和表达与药物成瘾有着重要的关系,目前已经证明成瘾药物诱导的行为敏化对觅药行为和复吸的发生和维持有着重要的影响。敏化动物模型已经为研究药物成瘾的神经生物学机制提供了重要的实验手段。那么行为敏化是怎样形成的？它在药物成瘾中扮演的是个什么角色？环境因素在行为敏化中的作用又如何？这些问题的回答将有助于我们更好的理解敏化行为在药物成瘾中的作用。

    1 行为敏化模型的建立

    行为敏化的过程,其实是成瘾性药物引起机体反应渐进性增强的过程,在量效曲线上表现为药物剂量一反应曲线的左移。敏化现象可以发生在成瘾的病人身上,但研究基本上集中在动物上,在动物身上主要表现为自发性运动活性增加。行为敏化模型的建立过程可以分为三个阶段,形成期(development),即药物处理期。转换期(transfer),即药物撤离期,停药时间一般为3-7天,长的可达数月。表达期((expression),即用相应的药物或一定强度的应激刺激激发动物的行为敏化,使自发性活动明显增加。行为敏化的形成和表达取决于种因素,包括给予药物的剂量,给药所间隔的时间,给药的次数以及环境因素等等。以吗啡行为敏化动物模型的建立为例,其有以下几个过程和特点:(1)敏化形成时间。急性给药能显著提高动物的反应活动性,并呈剂量相关。与注射生理盐水或单次注射吗啡相比,间断注射吗啡两天以上,实验动物的反应活动性明显提高,也就是说,间断注射吗啡两天是形成行为敏化模型的必要条件。有人认为间隔3-4天效果最好。(2)药物剂量。研究表明,高剂量和低剂量吗啡都能有效建立行为敏化模型,小剂量的吗啡就能引起中枢神经元的适应性改变,影响再次给予吗啡后的行为反应。有趣的是,给予低剂量的甲基苯丙胺通常形成水平运动和竖直运动的敏化,而高剂量的甲基苯丙胺则表现为短暂的水平活动增加,之后就转变为刻板行为的敏化现象。(3)拮抗剂的作用。在间断给予吗啡的同时,注射阿片受体的拮抗剂纳曲酮,能轻度而不是非常显著逆转吗啡所致的行为敏化。相反注射纳洛酮则能完全的逆转吗啡所致的行为敏化。(4)持续时间。动物行为敏化形成后,停药数月甚至1年以上,给予低剂量的吗啡,仍可观察到动物的敏化行为。(5)给药间隔和撤药时间。一般采用间隔24小时。形成最佳敏化的停药时间是7~10天。(6)交叉敏化现象。吗啡可与可卡因,甲基苯丙胺和安非他明等形成交叉敏化。这进一步提示不同的成瘾药物行为敏化的神经生物学机制可能是相似的。 (7)性别差异。在相同的实验条件下,雌性动物的行为敏化程度更高。值得注意的是,与雄性动物相比,雌性动物在伏隔核(NAC)壳区的多巴胺转运体数量明显要多,而D3受体的数量较雄性动物少。
   
    2 相关的环境因素与行为敏化

    人们之所以对行为敏化感兴趣,在很大程度上是因为行为敏化相关的大脑奖赏系统神经元的可塑性改变是药物成瘾的重要因素。在行为学术语中,行为敏化被认为是不断增加的对药物的非条件反应,因为药物诱导的神经系统的改变介导的是非条件性反应。从这个意义上说,条件性刺激,比如药物相关环境似乎对行为敏化的诱导和表达不会产生影响。但是,大量的实验证据表明,在特定的情况下,行为化受到给药相关环境的影响151。环境因素调节敏化的形成和表达。动物再次给予给药相关环境的刺激,可出现明显的条件性运动(conditioned locomotion) Ell,如果给药环境和敏化表达环境相似,则敏化现象明显增强。相反,动物在以前没有接受过成瘾药物的环境中测试活动度,其行为敏化现象会减少,甚至消失门。环境因素对行为敏化的影响可认为是建立在特定刺激反应基础上的习惯性学习和记忆过程。动物在得不到吗啡的环境下,能抑制其行为敏化的表达,称之为抑制性相关过程(associative inhibitory process)。动物在预想可以得到吗啡的环境,则其精神运动(psychomotor)效应增强,称之为兴奋性巴甫洛夫条件相关过程。事实上,动物在药物相关环境刺激下,同样可诱发自身给药和条件性位置偏爱模型的重建。临床上,成瘾病人在遇到与他们以前用药有关的人物,地点,场所时,容易发生恢复觅药和用药行为。如果病人远离以前吸毒的环境,那么其复吸的可能性大大降低。由此可以看出,药物相关环境所强化的行为敏化可以解释环境线索诱导的成瘾复发现象。 De Vries等研究发现,与吗啡存在交叉敏化的药物同样可以诱发自身给药行为。相反,不能诱导吗啡敏化表达的药物也不能诱导自身给药行为。以上的结果也进一步说明敏化和复吸之间存在着密切的关系。尽管药物相关性环境在行为敏化的形成和表达中起着重要的作用,但是,中枢神经元的可塑性改变而表现出对成瘾药物的非条件行为反应,仍然是敏化的最重要组成部分。(1)在给予成瘾药物而不伴随特定的给药环境,能使原来的条件性反应降低,甚至消失,但药物的敏化反应仅仅是轻度减轻。(2)以生理盐水替代成瘾药物,在给药相关环境下测试,所观察到的敏化反应很低,并且很短暂,而成瘾药物表现出较强的敏化行为。 (3)通过增加动物在给药环境停留和给药之间的间隔时间,消除条件性反应后,行为敏化的形成并没有受明显影响。

    综上所述,我们可以得到以下两点基本的认识:(1)反复,间断给予依赖性药物能引起精神运动效应的神经环路的敏化,可认为是非关联学习的一种。在行为上,表现为非条件性的药物自身行为反应性的不断增强。(2)在特定的情况下,相关环境刺激能影响己经敏化了的神经环路,而进一步影响行为。环境刺激调控敏化行为的表达可以有两种情况。一是在动物得不到药物的环境中,这种抑制性相关过程能阻断或减少行为敏化现象的表达。二是药物相关性环境作为兴奋性巴甫洛夫条件相关过程,加强动物对药物本身的非条件反应,提高活动度。需要指出的是,实验条件决定着环境相关性学习对行为敏化的影响程度,由此行为敏化可进一步分为环境依赖性敏化和非环境依赖性敏化。

    3 中脑边缘多巴胺系统与行为敏化

    中脑边缘多巴胺系统主要起源于腹侧被盖区(ventral tegmental area, VTA),由多巴胺和GABA能神经元组成。投射到NAC,杏仁核,前额皮层。VTA的主要传入神经纤维来自前额皮层(PFC ),杏仁核和海马谷氨酸能神经元投射,同时还接受来自中脑被盖背外侧核胆碱能神经元投射〔141目前普遍认为行为敏化依赖于中脑边缘多巴胺系统,包括VTA的多巴胺神经元及其投射区。行为敏化的形成需要VTA和PFC区的多巴胺神经元谷氨酸释放的短暂增加,从而激活多巴胺神经元,使多巴胺神经元放电增加,继而引起该通路的多巴胺释放增加。 VTA微注射吗啡能增加动物的活动度,反复间断给予吗啡,可卡因,酒精和应激状态能增加GluRl在VTA区的表达。VTA注射多巴胺受体拮抗剂,NMDA受体拮抗剂等均可阻断苯丙胺敏化反应。有趣的是,行为敏化的形成和表达涉及了VTA和NAC之间两个中枢神经位点的转移,即行为敏化的形成主要依赖于VTA和PFC,而敏化的表达则似乎转换为NAC为主的脑区。毁损VTA至NAC的多巴胺神经投射可引起动物的自发活动降低,NAC反复注射苯丙胺并不产生行为敏化。相反,在VTA反复注射苯丙胺却能产生行为敏化。

    PFC是一个值得重视的神经位点。VTA注射谷氨酸受体拮抗剂或毁损PFC能阻断行为敏化的表达,间断给予成瘾药物后,VTA多巴胺神经元兴奋性冲动有一个短暂的加强。结果提示:谷氨酸能神经元和VTA的多巴胺能神经元之间的突触联系发生可塑性改变与敏化相关。上述的推论由以下实验进一步证实:可卡因所致的行为敏化同时伴随着VTA多巴胺神经元突触的长时程增强亿TP)。虽然原先认为源于PFC的谷氨酸能神经末梢与中脑多巴胺神经元之间产生可塑性变化。最近的解剖学研究表明,PFC投射到VTA的突触联系是GABA能神经元,而不是多巴胺神经元,所以PFC和VTA之间的联系可能是间接的,也许涉及到了PFC投射到的中脑被盖背外侧核和邻近的中脑脑桥核,后者的谷氨酸能和乙酸胆碱能神经元投射到VTA。考虑到敏化所涉及到的中枢神经环路的复杂性,杏仁基底核也可能参与了敏化行为的形成,但需要实验的进一步证实。涉及敏化行为表达的中枢机制仍不清楚,一些研究提示;腹侧眶回前额皮质投射到NAC区的谷氨酸能神经元的激活是行为敏化表达的必要条件之一。但毁损PFC能阻止敏化的形成,不能改变行为敏化的表达。敏化的表达还可能与不能抑制PFC区的多巴胺神经元有关,进而不能抑制PFC到NAC和其他脑区的神经投射。多巴胺的释放使PFC内的神经元去极化,增加兴奋性神经递质的释放。而刺激PFC,因为在"敏化"的状态,PFC放电异常,会影响PFC介导的对基底外侧杏仁核神经元的抑制性调控。