1、引言

　　一般认为，成瘾(addiction)是指机体与某些具有生理效应的药物或物质(如酒精、尼古丁、可卡因以及阿片类物质等)相互作用而产生的特定生理和心理状态(李心天，2001)。自上世纪八九十年代起，心理学家和精神病学家注意到，外界的非药物刺激也会引发一些行为出现与药物成瘾类似的症状。学者们开始重新考虑成瘾的内涵，并提出了“非药物成瘾(non-drug addictions)”、“非物质相关性成瘾(non-substance-related addictions)”或“行为成瘾(behavioral additions)”等术语来指代这些由环境线索诱发、行为介导的，类似于药物成瘾的生理和心理变化。

　　目前受到广泛关注的非药物成瘾包括病理性赌博(pathological gambling)、网络成瘾(internet addiction)、贪食障碍(binge-eating disorder)、性瘾(sex addiction)和购物成瘾(shopping addiction)等。这些疾病有着较高的发生率。在美国，病理性赌博的发生率在1%～2.5%之间，贪食的发生率约为1%～3.8%，性瘾和购物成瘾的发生率则分别为5%和5%～6%(Black，2007；Cunningham-Williams et al.，2005；Gauvin，Steiger，& Brodeur，2009；Hoek & Van Hoeken. 2003；Schaffer & Zimmerman，1990；Welte，Barnes，Wieczorek，Tidwell，&Parker，2001)。而在我国，最受关注的非药物成瘾类型是网络成瘾。来自中国互联网络信息中心的报告指出，中国网民数量庞大，截止到2011年12月，总人数达到5.13亿(中国互联网络信息中心，2012)。网络成瘾现象多见于青少年人群，我国青少年网络成瘾的发生率较高，约为2.4%～14.1%，且近年来呈上升趋势(Cao & Su，2006；雷雳，柳铭心，2006；徐夫真，张文新，2011；中国青少年网络协会，2010)。其他非药物成瘾的流行病学证据还比较缺乏。有研究表明，香港地区病理性赌博的发生率为1.8%(Wong& So，2003)。对全国6个城市1274名女性青少年的研究显示，严重贪食症状的发生率为2.5%至5.1%(Huon，Qian，Oliver，&Xiao，2002)。我国出现上述非药物成瘾的患者并不占少数且有增加的趋势(张衍，席居哲，2011)。非药物成瘾给个体、家庭和社会带来了巨大的不良影响。轻则会造成个体辍学、失业，重则损害个体身心健康、引发家庭冲突以及人际交往问题，并增加犯罪的危险。因此，非药物成瘾不仅是涉及个人心理健康的问题，也需要得到家庭和整个社会的关注。

　　目前，病理性赌博、贪食障碍和性瘾等分散归类在DSM-IV-TR(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, Fourth Edition-Text Revision)的不同分类中，各自有了明确的诊断标准。一些研究者也据此引申出对网络成瘾等其他非药物成瘾的诊断方法。尽管非药物成瘾的诊断标准因对象不同而有差异，但这些标准通常都表现出药物成瘾的核心特征，如患者表现出沉迷于某种行为、这些行为已对个人的正常生活造成不良影响、个体不能控制使用的欲望而使得该行为一再发生、有多次不成功的戒断经历、需要不断增加使用强度等(Lejoyeux & Weinstein，2010；Marks，1990；Potenza，2006)。

　　除了上述临床上的共性，药物成瘾和非药物成瘾还有现象上的相似性，例如，与吸烟、饮酒类似，网络成瘾、贪食和病理性赌博也多开始于青少年和成年早期(Grant，Brewer，& Potenza，2006)。又如，病理性赌博的女患者中也出现了“时程短缩现象”(telescoping phenomenon)(尽管女性开始赌博的时间较男性晚，但赌博发展到成瘾的进程比男性快)，这种现象在酒精成瘾的女性中也发现过(Mann et al.，2005；Tavares et al.，2003)。此外，药物成瘾和非药物成瘾也表现出了较高的共病率，有研究表明药物成瘾患者出现病理性赌博、购物成瘾的比率都较高(Petry，2006；Schlosser，Black，Repertinger，& Freet，1994)。而病理性赌博者、网络成瘾个体也更可能出现吸烟、饮酒以及其他药物使用行为(Ko et al.，2006；Yen，Yen，Chen，Chen，&Ko，2007)。虽然目前的研究均表明，非药物成瘾与药物成瘾之间有很高的关联，但揭示两者之间更深层的关系，则要进一步探讨二者在内在机制上存在的共性和个性。

　　对药物成瘾和非药物成瘾内在机制的研究还具有以下重要的理论意义和临床价值。首先，个体在非药物成瘾中获得的奖赏一般为自然奖赏，“自然奖赏与成瘾物质带来的奖赏是否引发相似的生理过程”是悬而未决的科学问题，对该问题的研究将极大地推动人类对成瘾的理解。其次，在以往研究药物成瘾的内在机制时，一个关键问题在于药物给大脑带来成瘾之外的影响和损害。非药物成瘾的研究恰好可以排除这种影响，从而使人们更好地理解成瘾的机制。第三，阐明非药物成瘾与药物成瘾的相似性和差异性有助于推动临床诊断标准的修订工作(如DSM-V)，并为成瘾类障碍的预防和治疗提供依据(Holden，2001；Potenza，2006，2008)。因此本文将从遗传基础和神经机制这两个方面对非药物成瘾的研究做出综述，并与药物成瘾进行比较，以期为未来的研究提供一些线索。

　　2、非药物成瘾的遗传学研究

　　2.1　家庭研究、双生子研究和收养研究

　　与药物成瘾一样，非药物成瘾也有家族聚集性的现象，即非药物成瘾患者的亲属发生同类障碍的几率高于一般人群。例如，Black，Repertinger，Gaffney和Gabel(1998)研究了33名购物成瘾患者及其一级亲属(父母或同胞或子女)137名。结果发现，购物成瘾患者的一级亲属中，有9.5%的人同样受到购物成瘾的困扰，比例显著高于对照组。病理性赌博的家庭研究也获得了类似的发现：与一般人群相比，病理性赌博患者一级亲属中出现相似问题的比例较高。Black，Monahan，Temkit和Shaw(2006)调查了31名病理性赌博患者及其一级亲属193人。他们发现，患者的一级亲属中发生病理性赌博和其他类型赌博问题的比例分别为8.3%和12.4%，两项都显著高于控制组的水平(分别为2.1%和3.5%)。家庭研究虽然提示了遗传对非药物成瘾的影响，但由于家庭成员之间不仅共享部分基因，而且还生活在同样的家庭环境中，这类研究的结果往往不能很好地区分遗传和共同环境的影响。这个问题可以通过双生子设计来解决。

　　如果在某种行为表型上(如非药物成瘾)，共同抚养的同卵双生子之间的相似度高于共同抚养的异卵双生子，则提示遗传在该行为表型中起作用。双生子设计作为一种数量遗传学的研究模式，可以通过生物统计的方法将遗传和环境对行为表型的影响效应区分开。其中，数值上遗传对行为变异的解释比例大小称为遗传度(heritability)。目前对非药物成瘾的双生子研究主要有病理性赌博和贪食障碍。来自“越战时期双生子登记处”(Vietnam Era Twin Registry)的数据显示，遗传因素对赌博行为有重要的影响，能够解释各种赌博症状46%～55%的变异。例如，症状“反复试图停止或减少赌博”全部变异的46%可由遗传因素解释，其余54%的变异可由非共享环境因素解释。若以症状多少作为指标，随着赌博症状数目的增加，遗传因素的贡献率从35%增加到54%。研究者将出现四种及以上赌博症状作为判断病理性赌博的标准，结果发现，家庭因素(包含遗传因素和共享环境因素)可以解释病理性赌博62%的变异(Eisen et al.，1998)。后续研究进一步指出，影响病理性赌博的家庭因素大部分来源于遗传，而不是共享环境因素(Slutske et al.，2000)。Xian等人(2007)对该登记处的部分被试进行了为期10年的追踪研究，结果表明，遗传因素对于病理性赌博的贡献具有跨时间的稳定性。

　　基于“越战时期双生子登记处”的双生子研究主要针对男性。近期的研究表明，赌博行为的遗传度具有显著的性别差异。Beaver等人(2010)发现，将男性和女性双生子同时进行分析时，遗传因素能够解释赌博行为全部变异的70%，剩下的30%则由非共享环境因素解释。分别分析时，遗传因素对男性双生子赌博行为的解释率达到85%，而对女性双生子赌博行为的解释率近乎于0。对女性来说，影响赌博行为的因素几乎全部来自于环境：共享环境因素和非共享环境因素分别解释45%和55%的变异。该研究结果提示两性在赌博问题的形成上可能存在不同的机制。

　　贪食障碍也同样被发现有着中等程度的遗传度。Javaras等人(2008)整合了一项家庭研究和一项双生子研究的数据，并对两者进行了分析比对。在家庭研究中，他们分析了150名患有贪食障碍的肥胖者和150名其他肥胖者，以及他们各自的一级亲属。结果发现，贪食障碍的遗传度为57%。他们对3176对双生子的遗传分析也得到类似的结果：遗传因素可以解释贪食障碍39%的变异。该研究结果与其他双生子研究相一致(Bulik，Sullivan，& Kendler，2003；Munn et al.，2010；Reichbom-Kjennerud，Bulik，Tambs，& Harris，2004)。

　　家庭研究和双生子研究的结果也得到了收养研究的佐证。最近的一项收养研究比较了亲生姐妹与收养姐妹在贪食障碍上的差异，结果发现，亲生姐妹在贪食障碍上的相关更高，收养姐妹在贪食障碍上的相关与0差异不显著。虽然两者都共享相似的家庭环境因素，但亲生姐妹间还享有50%的遗传相似度，这意味着贪食障碍受到遗传因素的影响，但没有受到家庭中共享环境因素的影响。进一步的模型拟合表明，遗传因素能够解释贪食障碍大部分的变异(Klump，Suisman，Burt，McGue，& Iacono，2009)。

　　综上，家庭研究、双生子研究和收养研究都显示，病理性赌博(男性中)和贪食障碍具有中等及以上的遗传度，提示这两种障碍具有生物学基础。对其他类型的非药物成瘾的遗传度目前尚缺乏了解。

　　2.2　分子遗传学研究

　　随着分子生物学技术的发展，探讨人类复杂行为的基因研究以前所未有的速度涌现出来。在非药物成瘾相关基因的研究方面，由于单胺类神经递质系统与冲动控制、情绪加工有着密不可分的联系，从而得到了研究者的关注。其中，文献中最多见的包括5-羟色胺转运体(5-HTT)基因、多巴胺受体基因和单胺氧化酶A(MAOA)基因。

　　2.2.1　5-HTT基因

　　5-HTT对脑内5-羟色胺的水平有重要的调节作用。它分布于突触前膜，通过再摄取的方式控制突触间隙中5-羟色胺的量以及5-羟色胺与受体作用的时间长短。5-HTT启动子区域的一处多态性位点5-HTTLPR对5-HTT基因的转录具有调节作用。该位点存在长(L)和短(S)两种等位基因。与L等位基因相比，S等位基因的转录效率低，导致5-羟色胺的重摄取较少(Heils et al.，1996；张俊先，陈杰，李新影，2012)。

　　5-HTTLPR与药物成瘾的关系一直是研究的热点。大量证据表明，S等位基因携带者更多地表现出酒精成瘾、尼古丁成瘾以及其他药物成瘾(Brody et al.，2009；Feinn，Nellissery，& Kranzler，2005；Guo，Wilhelmsen，&Hamilton，2007；Limosin et al.，2005；Serretti，Kato，De Ronchi，&Kinoshita，2006)。目前有学者指出，5-HTTLPR与非药物成瘾也有一定关系(Goodman，2008)。Pérez de Castro，Ibáez，Sáiz-Ruiz和Fernández-Piqueras(2002)对比了68名病理性赌博患者和68名正常人在5-HTTLPR基因型上的差异，结果发现S等位基因与男性的病理性赌博症状有关，但在女性被试中没有发现这种联系。Lee等(2008)发现，网络成瘾者中SS纯合子的比例显著高于对照组。基于以上研究，似乎可以得出S等位基因与非药物成瘾有关的结论，然而，对贪食障碍和购物成瘾的研究并未获得一致性结论。例如，Devor，Magee，Dill-Devor，Gabel和Black(1999)对21名购物成瘾患者进行的研究未发现5-HTTLPR与症状之间的关联。某些研究甚至得到了相反的结果。如，一项对77名女性贪食障碍患者的研究发现，L等位基因与贪食障碍有关：贪食障碍患者中具有L等位基因和LL基因型的比例都显著高于控制组(Monteleone，Tortorella，Castaldo，& Maj，2006)。因此，还需要更多研究来探明5-HTTLPR与非药物成瘾的关系。

　　2.2.2　多巴胺受体基因

　　多巴胺是脑内一种重要的神经递质，与自发活动、快感等关系密切，对成瘾的产生、维持和复发起到重要作用。它通过形成条件信号关联、强化对刺激事件的记忆、激发动机行为等多种机制来实现药物或行为给个体带来的强化和奖赏效应(Berridge & Robinson，1998)。多巴胺受体存在五个亚型(D1、D2、D3、D4和D5)，其中D1、D2和D4受体被发现可能与非药物成瘾有关。

　　以往研究表明，D1受体参与了药物成瘾的奖赏过程(D'Souza，Ikegami，Olsen，& Duvauchelle，2003；Graham，Hoppenot，Hendryx，&Self，2007；Sorg，Li，Wu，& Bailie，2004)，并在冲动控制障碍中起到重要作用。目前亦有研究发现了D1受体基因与非药物成瘾的关联。如D1受体基因第1外显子上游800bp处一个TC多态性位点与病理性赌博有关：病理性赌博者携带T等位基因型的比例显著高于控制组(Lobo et al.，2007)。D2受体基因也与奖励和愉悦感有关。D2受体基因的表达受到邻近基因ANKKl上TaqI A(SN P，rs1800497)多态性的影响。该位点上有A1和A2两个等位基因，携带A1等位基因(A1A1纯合子和AlA2杂合子)的个体其D2受体的密度要低于A2纯合子个体(Jonsson et al.，1999)，进而导致多巴胺能代谢率低，多巴胺重摄取不足，个体对奖励不够敏感(Kirsch et al.，2006；Noble，2003)。Davis等人(2008)对56名贪食障碍患者进行的研究发现，与控制组相比，贪食障碍患者携带TaqI A1等位基因的比例更高，且对奖励更不敏感。一项针对网络游戏成瘾的研究也表明，相对于控制组，网络游戏成瘾者携带TaqI A1等位基因的比例更高，在奖赏依赖程度上的得分也更高(Hah et al.，2007)。针对病理性赌博的研究也获得了类似的发现(Comings et a1.，1996；Lobo et al.，2010)。多巴胺D4受体基因第3外显子中存在一个长度为48bp的可变串联重复序列(Variable Number Tandem Repeats，VNTR)多态性位点，对多巴胺受体的分布及功能都有影响。该位点上的7次重复等位基因被发现与病理性赌博和贪食障碍有关(Comings et al.，1999；Pérez de Castro，Ibáez，Torres，Sáiz-Ruiz，& Fernández-Piqueras，1997；Sobik，Hutchison，& Craighead，2005)。

　　2.2.3　MAOA基因

　　MAOA是单胺类神经递质的一种重要代谢酶，能降解5-羟色胺、多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素等单胺类神经递质。MAOA基因位于X染色体上，其启动子区有一段重复单元为30bp的VNTR，重复数目为2～5次。在同一位点上，可变串联重复次数不同会形成不同的核苷酸序列，从而影响MAOA的转录活性。以往的研究发现，3次重复的等位基因转录效率比3.5次或4次重复的等位基因低(Sabol，Hu，& Hamer，1998)。

　　3次重复的等位基因转录效率低使得MAOA合成减少，造成单胺类神经递质浓度增高，导致个体对压力的反应增强、易发生药物成瘾等后果(Contini，Marques，Garcia，Hutz，& Bau，2006；Schmidt et al.，2000；Vanyukov et al.，2007)。有关非药物成瘾与该位点多态性的研究也发现了两者的联系：赌博者中出现3次重复等位基因的几率(44.9%)显著高于控制组(32.6%)。在男性中，这种差异更为显著：男性赌博者中出现3次重复等位基因的几率是55.3%，而男性控制组仅为37.2%(Ibáez，Pérez de Castro，Fernández-Piqueras，Blanco，& Sáiz-Ruiz，2000；Pérez de Castro et al.，2002)。

　　综上，药物成瘾的分子遗传学研究为探寻非药物成瘾的相关基因提供了线索。研究的确发现，与药物成瘾关系密切的多个单胺类神经递质基因与非药物成瘾也具有相关性，提示二者之间可能存在着共同的生物学机制。然而，目前非药物成瘾的相关基因研究刚刚起步，还需要开展更多的研究。