1 药物依赖易感性的种间差异
首先从动物的阿片戒断症状行为表现观察到动物间存在着差异，如湿狗样抖动在Lewis大鼠表现明显，而激惹反应Fischer大鼠表现明显[3]，阿片戒断综合征的表现种间差异被认为在戒断反应时脑区的被激活部位不同，电生理的反应性也不同。Shoaib等[4]发现Sprague－Dawley (SD) 大鼠边缘运动功能较Wistar大鼠低，而Wistar大鼠建立吗啡条件性位置偏爱需要较大剂量的吗啡。微透析实验发现从1 mg·kg－1到10 mg·kg－1剂量内，吗啡呈剂量依赖方式刺激伏隔核（nucleus accumbens, NAC）中多巴胺的释放，相对SD大鼠，Wistar大鼠需要较大剂量的吗啡，表明大鼠种间对吗啡的敏感性有所不同。行为研究的资料表明Lewis大鼠较Fischer大鼠对酒精、可卡因的口服液的自身给药行为更易建立。生化分析显示在药物强化中起关键作用的中脑酪氨酸羟化酶（TH）、cAMP途径和G蛋白存在着种间差异，而这种差异可能与觅药行为的差异有关，因为TH是多巴胺生物合成的限速酶，G蛋白和cAMP途径是多巴胺受体的细胞内效应器[5]。苯丙胺、可卡因、酒精和阿片的急性强化效应由中脑多巴胺途径介导，它们均能促进NAC末端释放多巴胺，阿片的强化特性被认为通过中脑腹侧被盖区（ventral tegumental area, VTA）的μ受体，激活中脑多巴胺神经元。内源性阿片肽也调节NAC的多巴胺释放，β－内啡肽和脑啡肽通过VTA的μ和δ受体的作用刺激多巴胺神经元，相反，强啡肽可能通过NAC的κ受体抑制多巴胺释放[6]。吗啡慢性处理可引起动物种属特异性的神经适应改变，如SD大鼠和Fischer大鼠的VTA中TH活力和多巴胺合成增加，而Lewis大鼠中没有观察到此现象。Fischer大鼠的VTA中亮－脑啡肽和甲硫－脑啡肽（二者为前脑啡肽的产物）和NAC中亮－脑啡肽增加，与TH增加是平行一致的。Lewis大鼠中脑啡肽含量不受吗啡影响，它遗传有高活力的TH。这种种间中脑多巴胺神经元的差异可能与Lewis大鼠具有显著摄药行为有关。
强啡肽含量也存在着种间差异，VTA中Lewis大鼠强啡肽A和亮啡肽精AA的含量较Fischer大鼠轻度降低，慢性吗啡处理可引起相反的变化，Lewis大鼠中强啡肽A、B和亮－脑啡肽精AA（三者为前强啡肽的产物）含量降低，而Fischer大鼠中含量则增加。SD大鼠和Fischer大鼠强啡肽含量增加与强啡肽的上调有关，在NAC强啡肽可作为生理性拮抗剂拮抗多巴胺活力增加引起的效应。Lewis大鼠，强啡肽含量不受影响，这样并不发生吗啡引起的内源性拮抗反应，造成这些大鼠觅药行为增强。尽管吗啡慢性处理对Lewis大鼠强啡肽含量没有影响，戒断反应时，强啡肽A、B和亮－脑啡肽精AA明显增加，而Fischer大鼠在戒断反应时没有观察到强啡肽含量改变。因为强啡肽具有厌恶效应（aversive）的特性，表明NAC参与阿片戒断反应的厌恶效应，但其在动物种间参与强度和参与特征存在着差异[7]。
这些结果表明，具有不同遗传特性的SD和Lewis及Fischer大鼠在药物易感性差异与它们在中脑边缘多巴胺神经元及内源性阿片系统存在差异有关。
2 药物滥用易感性的个体差异
药物滥用易感性研究的基本条件是保证所有个体在同一环境下接触药物的机会相同，在稳定条件下可测定个体对药物摄入的维持和发展的倾向性。自身给药行为可被用来评价药物的强化效应和个体对自身给药动机的变化，这些变化主要从反映每次注射剂量大小和获得每次注射踏板数的踏板反应率曲线来评价。对摄入药物倾向的个体差异在实验动物中很容易被证明。如SD大鼠在认知训练阶段，只有一些动物个体能形成自身给药行为，这种倾向可从动物对应激的行为反应中得到预测[8]。进一步发现，根据动物的活动评分，可分为二组，平均分以上者为高反应组（HRs），平均分以下者为低反应组（LRs）。HRs组动物自身给药每次注射10－30 μg苯丙胺或每次注射100 μg可卡因均可建立自身给药行为；相反，LRs组只在实验的前几天中有自身给药行为。如果HRs和LRs动物用大剂量的可卡因（每次注射1 mg·kg－1）训练，他们都获得自身给药行为。然后，在一个较大的训练剂量范围内（每次注射剂量为0.016, 0.031, 0.062, 0.125, 0.25 和 1 mg·kg－1） 和固定反应比率均较LRs组的高，HRs组动物对苯丙胺、吗啡和可卡因的刺激效应的敏感性也较LRs组的高[9]。HRs和LRs组对药物反应敏感性的差别并不是由于滥用药物的生物利用度的敏感性的差别引起的。如给药后可卡因在两组动物的大脑中的浓度没有明显差别。然而，HRs组对注射可卡因、苯丙胺到NAC和吗啡注射到VTA显示较高的反应性。这与HRs和LRs之间大脑奖赏系统的内源性活力差异可能是一致的，因为HRs动物可易于建立颅内VTA自身给药行为。以上所述，在稳定的实验条件下，个体对获得药物的机率是相同的，但个体之间对药物的倾向性存在差异，而这种个体对药物滥用的易感性可通过观察一些非条件性自发行为来预测。
3 应激、糖皮质激素和多巴胺对药物易感性的影响
3.1 应激和药物易感性
应激反应可诱导增加滥用药物的易感 性[10]。如大鼠反复与攻击性动物共置一室，在一很宽的剂量范围内较易获得对可卡因的自身给药行为，这些影响并不是由于躯体的暴力造成，攻击仅是局限于很少数动物之间，这表明一种心理上的应激可增加可卡因静脉自身给药。躯体应激也能增加动物易感性如反复压尾，食物限制和电休克。早期的生活事件，如产前应激，也能增加对神经刺激的易感性。当母鼠在第3和第4 wk时每天二次食物，限制0.5 h，其后代大鼠（4月龄）对苯丙胺自身给药的易感性增加[11]。应激也能增加阿片的自身给药行为，食物限制、社会隔离、电足休克和限制活动中都得到证实。
在个体差异研究中，应激刺激均可增加中脑边缘系统对应激的反应性和药物滥用。从不同的实验中发现应激反应增加个体的自身给药行为和戒断后药物复吸的易感性。
3.2 糖皮质激素和药物易感性
当动物应激2 h后血浆中糖皮质激素升高，应激诱导激素的分泌，在HRs组大鼠中持续时间较LRs组长。激素增加神经刺激剂的正性强化作用，如在一定条件下，LRs大鼠并不获得对苯丙胺自身给药行为，注射激素后可引起苯丙胺自身给药行为的获得和维 持[12]。肾上腺切除术后，减轻可卡因自身给药。应用皮质激素合成抑制剂甲双吡丙酮（metyrapone），可引起相类似的可卡因自身给药的减少[11]。激素可影响可卡因自身给药行为的重现。大鼠停药一个月后，激素呈剂量依赖方式诱导大鼠重新建立对可卡因的反应。
从应激反应来看，皮质激素可促进神经刺激剂可卡因、苯丙胺和吗啡的自身给药[13]。
激素不仅与药物的正性强化特性有关，而且与内源性强化效应相关联[14]。大鼠可建立皮质激素静脉自身给药行为。剂量和反应曲线与其他药物类似，激素反应性HRs比LRs敏感四倍。实验表明皮质激素分泌增加或皮质激素的敏感性升高可促进个体对依赖药物的易感性。此外，皮质激素可减少过度应激性生理反应，从而减轻应激引起的损害，有利于保护中枢神经系统。
3.3 多巴胺神经元和药物易感性
神经刺激剂和阿片的强化作用至少部分由NAC的细胞外多巴胺浓度升高所致，NAC多巴胺活动增加与滥用药物易感性有关[15]。在一些个体，NAC的多巴胺活动越高对药物自身给药行为的易感性越高，HRs组大鼠NAC的基础投射活动较高，应激和可卡因刺激后，多巴胺释放量较LRs大，释放时间较长，分析微透析液中多巴胺（DA）浓度及与多巴胺代谢产物（DA/DO PAC）比值可作为多巴胺活动度的指标，发现HRs和LRs微透析液中DA及DA/DOPAC比值存在差异[16,17]。NAC多巴胺活动与中脑边缘系统对刺激反应之间存在正相关，这样可预测动物对阿片和神经刺激剂的易感性[9]。
自身给药的易感性也可能与多巴胺突触后效应的敏感性升高密切相关，在NAC注射多巴胺，HRs大鼠中脑边缘活动反应较LRs高。这种行为差异与HRs大鼠多巴胺D2受体和受体mRNA较低而多巴胺D1受体较高相平行。HRs大鼠腺苷酸环化酶活力较高与较高的药物易感性是一致的，阻断NAC腺苷酸环化酶和G蛋白偶联可减少神经刺激剂和阿片的正性强化作用[18]。这表明NAC较高的多巴胺神经元活动与药物滥用易感性升高密切相关。
4 应激、糖皮质激素和多巴胺之间的反应
4. 1 皮质激素与多巴胺的反应
糖皮质激素可与多巴胺神经系统反应，而促进多巴胺释放和增加突触后多巴胺受体的敏感性。肾上腺切除术后皮质激素下降，NAC细胞外多巴胺浓度也下降一半，吗啡去极化刺激引起多巴胺释放也降低，这些影响均可被升高血浆激素水平所逆转[12]。皮质激素升高多巴胺浓度的主要机制包括激素可能增加刺激TH活力促进多巴胺合成；降低单胺氧化酶活力，减少多巴胺分解；影响多巴胺的再摄入。除此之外，皮质激素还可能通过神经元通路外在的神经机制影响细胞外多巴胺浓度。激素可影响阿片、γ－氨基丁酸、兴奋性氨基酸和5－羟色胺，而它们可不同程度地调节多巴胺神经元对神经刺激剂的反应性[19]。
激素通过调节多巴胺受体，增加对多巴胺的反应性。肾上腺切除术后D1和D2受体配基结合减少，对去水吗啡的反应性降低，去水吗啡引起的边缘运动的剂量－反应曲线右移。此外，升高皮质激素可增加D1和D2受体的结合。糖皮质激素刺激中脑多巴胺神经元的活动，在一些药物滥用易感的动物中的影响更大。
4.2 应激在激素和多巴胺互相作用中的影响
应激引起对滥用药物的敏感有赖于应激引起皮质激素的释放。抑制应激反应引起的皮质激素的释放可取消应激使NAC注射可卡因，VTA注射吗啡引起的中脑边缘运动反应敏感。甲双吡丙酮抑制了多巴胺神经元对可卡因敏感的发生和发展。近来发现肾上腺切除术大鼠多巴胺对急性应激反应减弱，手术大鼠埋植皮质激素使血浆激素处于稳定状态，然后夹尾应激10 min后，伏隔核外多巴胺增加的幅度降低，如果腹腔注射皮质激素3 mg·kg－1升高激素正似于应激水平可逆转上述变化[11]。事实上，对应激反应性愈高的动物（HRs）更易于药物滥用[20]，而这种改变有赖于皮质激素的释放，皮质激素分泌抑制可取消HRs大鼠应激反应后多巴胺的增加，并不影响LRs大鼠多巴胺对应激的反应。
应激引起皮质激素释放也是一些曾经历过应激反应的个体对滥用药物高易感性的原因。首先，阻断应激引起皮质激素分泌可抑制不同应激条件下如束缚、限食、社会隔离等边缘系统对阿片和苯丙胺的反应性增加。其次，反复给予皮质激素15 d，浓度在应激引起的范围之内，可导致边缘系统对苯丙胺反应敏感。但短时间处理（5 d）并不出现类似变化。再次，以前应激引起的对药物易感的动物应激性皮质激素释放的时间更长[14]。
应激引起皮质激素分泌影响了应激引起的对神经刺激剂的行为效应的敏感的发生和表达，应激性经历增加了药物易感性。更确切地说，皮质激素分泌增加和对激素的高度敏感的两种情况既存在于一些个体也有一些个体可被应激反应所引起，中脑边缘多巴胺活动的增强决定这些个体对药物滥用的易感性。
5 结语
以上所述，依赖的发生并不是由于滥用药物的内源性效应的单一结果所造成，而是它们与一些个体因素互相作用的结果。这种对药物摄入倾向差异和药物的强化效能的差异在动物种间和个体中普遍存在。药物滥用的治疗原则一直从抑制药物的可利用度和逆转反复给药后的生物效应考虑。如果认识到药物滥用是由药物与一些个体的生物物质的相互反应所致，治疗战略将考虑抑制引起一些个体对药物产生病理性反应方式的生物性物质，因此，阐明依赖易感性的个体差异的生化机制将是今后发展新的药物治疗的关键之一。
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