1　糖皮质激素与奖赏效应

　　一种神经递质或调质系统是否与奖赏效应有关，应从3个方面来考虑[3,4]：其一，已有证据表明该神经递质系统与奖赏行为存在关联；其二，该神经递质系统功能的改变会影响到奖赏行为的发生，如神经递质系统结构破坏或毒性损伤会抑制奖赏行为；最后，该神经递质系统的激活会对奖赏行为有强化效应，如给予该递质系统激动剂，会诱导自我给药行为。综上，某种神经递质系统是否参与了奖赏的生物学机制，必须符合:(1)功能激活会强化奖赏效应的刺激；(2)功能损害会减弱奖赏行为的发生；(3)外源性诱导激活会对其功能发生正性强化效应。

    1.1　Glu加强对奖赏刺激的反应

　　肾上腺分泌的Glu有两种情况，一是低剂量波动，在啮齿类动物约为每百毫升1μg；另一是高剂量波动，约为每百毫升10－50μg。在静止时，Glu浓度较低，而在活动时则迅速增加，遭遇应激时Glu浓度快速上升。另外，进食和开始接性伴侣时，Glu会立即增加分泌。

　　已有很多研究证实[5]，Glu的分泌在进食的开始时增加，如在啮齿类动物白天Glu浓度普遍高，但如果限制摄食，则浓度下降。动物在进食前出现食欲时，分泌增加就已开始，而进食完毕后，分泌速度会下降到较低水平。在不同种属中，Glu的分泌与性的诱感成正相关[6]，如两栖类的蟾蜍，出现性吸引或性行为均会增加Glu的分泌。因为这时蟾蜍进入发情期。雄性小鼠在接触有性吸引的雌鼠后，会增加Glu的分泌，因此，雌雄混合笼养时，鼠血Glu浓度提高，而分开笼养时，血Glu下降至较低水平。

　　除了自然强化效应外，药物滥用亦可增加Glu的分泌，如精神兴奋剂、尼古丁及酒精均可刺激Glu的分泌，其机制可能是药物滥用可以刺激Glu受体，如使Glu受体空间构象和功能活性发生改变，从而激活了Glu信使系统。

    1.2　Glu对奖赏相关行为的影响

　　关于Glu对摄食发生强化效应的机制，目前尚不清楚。Micco曾报道[7]，切除肾上腺，阻断Glu的分泌，会加快摄食强化效应的消退，而给予外源性Glu则会逆转这种现象。另外，阻断Glu的分泌会使负性强化效应消退缓慢，其机制可能是中枢神经系统对奖赏效应的感受性减弱所致。

　　已有大量研究证实，Glu可以强化某些药物的奖赏效应，如促进药物滥用的发生。在哺乳类动物，外源性药物的奖赏效应与某些本能活动的自我强化作用具有相同的神经生物学基础。Piazza等人证实[8],Glu可以强化精神兴奋剂的作用，给予外源性皮质醇会增加动物对苯丙胺的自身给药行为，而阻断Glu的分泌会使大鼠对可卡因的自身给药行为减弱，使已成瘾的大鼠对可卡因的摄入量下降，而给予皮质醇会逆转这种反应。显然，Glu可以增加大鼠对可卡因的正性强化效应。另外，Glu还可以促进自身给药行为的残留和复原，Deroche发现[9]，动物在可卡因戒断后8d内，慢性给予Glu会促进戒断症状重复出现，并恢复自身给药行为，而且可卡因摄入量比以前还有所增加。除了可卡因，Glu还可以促进其它各种精神活性物质的滥用，并增加消耗量。

    1.3　Glu的正性强化作用

　　通过自身给药实验可以证实Glu具有正性强化作用，Deroche等人研究发现[10]，大鼠药物依赖后可以出现对皮质类固醇静脉自身给药行为，这种行为是剂量依赖性的，即大鼠在血皮质类固醇浓度下降时即去踏杆，以便获得稳定的血浓度，出现这种行为的机制可能是大鼠想获得皮质类固醇的正性强化效应。口服皮质类固醇亦可产生正性强化效应。Deroche等人曾进行一项实验[11]，让大鼠自由选择饮水或含皮质类固醇的溶液时，大鼠会稳定地饮用后者。大鼠的饮水行为一般和摄食行为紧密联系在一起，断绝食物会使饮水行为急剧减少，但并不减少大鼠饮含有皮质类固醇溶液的行为。Glu的正性强化作用在人类身上亦得到验证，如某些个体使用外源性Glu会产生欣快感，在没有HPA轴功能障碍的健康个体身上，长期使用Glu会诱导生理和心理依赖，相反，皮质醇功能低下的（如阿狄森病）病人会出现忧郁症状。

    2　糖皮质激素参与奖赏效应的神经生物学机制

　　奖赏效应主要与DA系统，特别是伏隔核和中脑腹侧被盖区（VTA）的DA系统有关，Glu正是通过影响DA系统而发挥奖赏效应的强化作用的。

    2.1　Glu刺激DA的释放

　　在90年代以前，关于Glu能否刺激DA释放还存在争论，直到1996年Piazza的系列研究才得以肯定[12]。即血Glu浓度升高时，DA释放增加。应用微透析技术发现，Glu可以使活动自由的动物NA区DA释放增加，Glu的这种效应主要发生于连续的行为中，在行为的起动期或啮齿类动物的夜间，Glu可以诱导细胞外DA增加20％，而在休息时或白天，Glu则没有类似的作用；如果同时伴有奖赏活动，如饮酒或进食，Glu可以诱导DA释放增加80％，Glu诱导DA释放的结果是出现精神运动性兴奋。如果在NA区DA神经元末端损害DA的羟化，则可能阻断Glu诱导的精神运动性兴奋。

　　Glu诱导DA释放和精神运动性兴奋是状态依赖性的，这种现象与Glu对神经活动和行为的作用结果一致。如Joels发现[13]，在去极化而非静息期，Glu可以调节海马CA1区神经元的膜电位。动物肾上腺切除后，仅在摄食期间给Glu才能促进摄食行为，而在其它时候则不能。抑制Glu的分泌则会出现相反的效应，如可以使NA区DA的释放在基线水平下降50％，同时亦可以使精神兴奋剂或阿片类诱导的DA神经元的兴奋性下降。Marinelli证实[14]，切除肾上腺会使动物对向VTA区注射吗啡和向NA区注射可卡因的反应性下降，这种对阿片类的兴奋性是依赖于中脑DA活动的传递。同样的，阻断内源性Glu的分泌可以抑制吗啡诱导的VTA区DA释放的增加。

　　Glu对DA的释放作用显然与中脑DA投射纤维的奖赏效应有关，Fibiger等人的研究结果证实了这一点[15]，即Glu对黑质DA投射系统的活动几乎没有影响，因为黑质DA很少参与奖赏过程。Fibiger还发现，切除肾上腺对黑质DA系统控制的行为活动没有影响，如不影响由苯丙胺诱导的旋转。Haney也证实[2]，阻断Glu分泌不影响吗啡诱导的背侧纹状体DA的释放。Glu的选择性作用可能是因为Glu受体的兴奋受投射到边缘皮层而不是背侧纹状体DA神经元的影响。

    2.2　Glu对奖赏的强化作用是DA依赖性的

　　由于Glu刺激DA的释放与多巴胺能状态有关，因而可以认为Glu对奖赏的强化效应亦是状态依赖性的。Glu的奖赏强化作用取决于DA的基础水平和DA的释放程度，亦即依赖于个体的先前行为和已起动的行为。

　　上述观点来自两方面的实验发现[16]。Piazza给动物口服皮质醇（Cor），实验前让动物每天固定3h摄食或饮Cor溶液，实验开始后，摄食时间突然提前4h，而饮Cor溶液时间不变，结果发现在11d的实验中，饮Cor溶液动物的饮水量明显高于饮自来水的动物，其中d1多4倍，其后大约多2倍左右，说明Glu的奖赏强化效应具有状态依赖性，因为d1突然改变摄食时间，动物对食物的渴望发生改变，导致精神运动性兴奋增高，其后则逐渐适应过来。另一方面实验是通过观察动物对陌生环境反应的差异来进行的。动物在陌性环境中其行为和DA功能活动有高反应者（highresponders,HRs）和低反应者（lowresponders,LRs），HRs对Glu的奖赏强化效应更为敏感，Glu刺激NA区DA的释放在HRs是LRs的2倍。可见，Glu的强化效应依赖于个体已有的行为活动，其发生强化效应的机制是通过诱导DA的释放而实现的。

    2.3　Glu作用于DA系统可能的神经化学机制

　　Glu促进DA释放的生物化学机制目前尚不完全清楚，可能是通过下列几种途径来实现的。首先是Glu可以通过作用于DA合成限速酶-酪氨酸羟化酶（TH）而增加DA的合成。以前的研究认为，Glu对蓝斑和下丘脑DA系统的TH没有影响。但近来Ortiz等人发现[17]Glu对VTA及投射到VTA的DA纤维中的TH均有作用，但这种作用具有种属特异性；其次，Glu可以通过作用于单胺氧化酶（MAO）而调节DA分解。Caesar等人发现[18]，合成的Glu无论是在活体或离体均可以减弱MAO的活性，而对COMT的活性没有影响。认为Glu是MAO活性的抑制剂的观点与在活体Glu减弱DA分解代谢的结论是一致的。注射地塞米松可以减少高香草酸（HVA）和3，4－双羟苯乙酸（DOPAC）等DA脱羟基产物，但还没有研究证实生理范围波动的Glu对MAO活性有抑制作用；最后，Glu可以减少单胺类如去甲肾上腺素（NE）和DA的再摄取。Glu对DA再摄取的抑制作用主要存在于中脑DA投射神经元的突触部位，并且在生理条件下亦可出现。令人感兴趣的是Glu对DA再摄取的抑制作用亦具有状态依赖性，即发生于K＋刺激突触体时，而静息期则不发生。

    2.4　Glu的内源性精神兴奋作用

　　Glu和精神兴奋剂在很多方面的表现是一致的，因为二者具有类似的神经化学和行为学作用。在神经化学方面，二类物质均可增加细胞外DA的浓度，并且均在中脑腹侧纹状体DA投射系统最为明显。另外，两者均是通过抑制DA再摄取和MAO的活性而起作用的。在行为学方面，象精神兴奋剂一样，Glu亦可以诱导自我给药和精神运动性兴奋，并且均是激活中脑DA传递而实现的[12]。另外，重复给Glu和长期吸入精神兴奋剂会产生类似的行为异常，如人体反复给予外源性Glu可以产生精神病性症状，在动物身上，反复给予Glu可以诱导行为敏感，并且与注射苯丙胺后出现的行为异常是一致的。Glu与精神兴奋剂类似性还表现在Glu与可卡因一样，可以产生对愉悦的强化效应[14]。

　　Glu和精神兴奋剂不同之处是前者具有状态依赖性，即Glu仅是在一定条件下如行为起动时发生强化效应，而精神兴奋剂则没有这种限制，后者在行为静止期亦可诱发细胞外DA浓度增加和精神活动增多。虽然最近Crombag研究小组发现[19]，精神兴奋剂亦有状态依赖性，但尚没有得到进一步研究的证实。

    　3 糖皮质激素奖赏效应的生理学意义

　　作为具有奖赏效应的化学调质，Glu有下列特性：（1）Glu的分泌可增强对奖赏刺激的反应；（2）Glu分泌的增加和减少将分别强化和抑制奖赏行为；（3）给予外源性Glu将会出现正性强化作用。而且，Glu参与奖赏效应的作用亦是通过由中脑投射到NA区DA神经元实现的。

　　Glu的奖赏效应与Glu作为激素的传统生理作用具有怎样的联系，目前尚无肯定的答案。自从50年代Selye开创应激的生物学研究以来[20]，Glu由于参与了应激的反应过程，而被认为是一种“应激性激素”，但应激的概念至今仍不清楚，一般是指个体暴露于具有威胁性的境遇，或者说遭遇一种具有负性强化作用的厌恶性刺激。Glu既参与了厌恶刺激的反应又与奖赏效应有关，看起来似乎自相矛盾。但事实上，奖赏效应的神经生物学过程是完全可以通过应激反应来激活的，如通过实验性应激可以促进边缘皮层DA释放增加，同样地，威胁性境遇可以使血液和中枢阿片肽浓度升高。应激和奖赏具有某些共同的神经生物学和行为学特征，其意义值得进一步深入研究。

    3.1　应激与奖赏

　　在应激过程中，关于Glu的功能作用存在着广泛的争论。传统的观点认为，Glu作用是使机体对抗外界的威胁，但Glu抗炎和免疫抑制作用的发现则否认了这种观点。Munch等人提出一个广被接受的假说[21]，即Glu的作用并不是对抗外界的威胁，而是对抗机体对应激的反应，是控制机体对应激发生过度的有害反应，Glu的抗炎和免疫抑制功能就是避免机体在应激后发生过度的炎症和免疫反应。Munch的理论是关于Glu的外周作用和中枢作用，可以推测是通过控制应激后的心理和行为反应而发挥对机体保护作用的。

　　对外界威胁的主要心理和行为学反应是对境遇的厌恶和回避，但这种对威胁的应对反应并不是无止境的。所有动物在遭遇应激后都可以学会采取适当而不过分的应对措施，因而可以推测由威胁诱导的生物学反应应该可以负反馈地控制和调节威胁引发的厌恶和回避反应。同样可以设想，控制发生过分回避的生物学机制与奖赏的生物学机制可能是一致的，这一理论已经得到很多研究证实[22]：（1）实验性应激和厌恶性刺激均可起动奖赏的生物学反应，如除了Glu还有DA和阿片肽均参与了应激引发的生物学反应；（2）奖赏和厌恶刺激激发的情感反应强度相似，奖赏神经中枢的激活可以减弱甚至抑制厌恶刺激引起的回避反应。

    3.2　Glu对应激引起的行为反应的调节

　　如果外界威胁引起Glu分泌能够减轻个体对环境的厌恶反应，那么就可以通过调节Glu来控制应激导致的行为反应。如抑制Glu的分泌会增加厌恶的程度并降低机体对应激环境的适应能力[23]，已有一些研究证实了这一观点。Jefferys发现[24]，抑制Glu分泌会减少强迫游泳大鼠的不动时间，增加游泳行为和逃跑企图。Robbins进行大鼠主动和被动回避反应试验时[4]，让大鼠跳上平台或不进入暗箱来避免电击，发现抑制Glu的分泌会增加大鼠的回避反应。同样地，Jefferys等人在Morris水迷宫实验时发现[24]，切除肾上腺后，如果逃离的平台不可见，则大鼠游不出迷宫；如果平台在可见范围，则很容易游出迷宫。

　　总之，抑制Glu可以出现下列效应：（1）增加对厌恶环境的原始行为反应，如逃避；（2）增强对威胁简单的主动和被动回避；（3）损害复杂的学习技能。这些研究说明抑制威胁诱导的奖赏反应，如抑制Glu会增加威胁对个体的影响，减弱对环境的适应能力。

    4　糖皮质激素奖赏效应的病理学意义

　　虽然Glu的奖赏作用可以保护机体对抗外界威胁刺激，增加适应能力，但应激或疾病导致Glu分泌持续增高或HPA轴异常会参与某些疾病的发病机制，其中Glu在药物滥用的发病中有重要作用。

    4.1　应激增加药物依赖的发病风险

　　反复遭遇应激会增加机体对依赖性药物的渴求，如增加精神兴奋剂或阿片类静脉自身给药。同时，应激亦会增加机体对药物的反应性。有人认为其机制是应激时机体为了控制对威胁的厌恶反应而激活了奖赏生物过程所产生的副作用。Maccari证实，奖赏生物效应的激活会诱导机体出现行为敏感化，增加对奖赏刺激的精神反应[25]。慢性应激之后，精神兴奋剂或阿片类更容易增加NA区细胞外DA浓度。应激增加机体对药物的敏感性是通过Glu的分泌而实现的。阻断应激诸如反复束缚、短期隔离及食物限制等诱导的Glu分泌，会减弱机体对苯丙胺或吗啡的高反应性[16]。反过来，给予机体Glu能够模仿应激，增加对苯丙胺的行为效应[20]。

　　Glu可以增加DA系统对精神兴奋剂或阿片类的反应，阻断Glu分泌会消除向VTA注射阿片和向NA注射精神兴奋剂出现的行为敏感[14]及可卡因诱导的细胞外DA浓度的增加。应激后DA系统反应性增加和行为敏感的长期存在，是发生各种相关疾病的基础，而其中Glu持续增高至关重要。Pont等人发现[26]，抑制应激后Glu的分泌会逆转DA系统对可卡因的高反应和行为敏感。关于应激长期效应的重要实验是怀孕期应激[27]，怀孕大鼠接受慢性束缚应激后，其子代在成年时血Cor和Glu维持较高，对应激和药物的反应性增强，而抑制怀孕大鼠应激时Glu的过高分泌，其子代则不发生这种现象。

    4.2　对药物敏感性的个体差异

　　Glu致病作用在对药物敏感的个体差异研究中亦得到证实。动物中HRs对精神兴奋剂和阿片类的精神反应性增强，易出现静脉自身给药行为[12]，这是因为HRs在平时或应激后NA区DA释放明显增高。HRs的行为和神经化学特征类似于受应激后处于敏感状态的个体。HRs对药物的易感性与HPA轴功能失调有关[28]：(1)HRs对应激的反应性增加，Glu的分泌持续升高；(2)HRs对Glu的DA反应和行为敏感性增强。由此可见，HRs的Glu诱导的DA释放和DA依赖的精神运动性兴奋均明显高于LRs，HRs对药物的易感性取决于其Glu的分泌状态。给LRs外源性Glu可以使其对药物的行为反应增强，从而能够清除和HRs的差异。同样地，抑制应激诱导的Glu分泌，会消除HRs对吗啡过高DA反应和精神运动性兴奋。

　　HRs不仅对新环境的反应性增强，而且比LRs更愿意选择一个奇异的境遇，这种特征与人类某些“追求新感觉”的现象相似，“追求新感觉”是某些人的人格特征，已有资料证实，具有这些人格特质的人易发生药物滥用。

　　综上，Glu奖赏效应的特征有：(1)在发生摄食、性活动及药物滥用等奖赏刺激时，Glu分泌增加；(2)调节Glu的分泌可以控制对摄食和药物滥用等具有正性强化效应的行为反应；(3)在生理范围内增加Glu会产生正性强化作用。同样地，Glu的奖赏作用是通过激活奖赏神经中枢，刺激DA释放实现的；Glu的奖赏作用在应激过程中有助于个体应对威胁，适应环境，其在中枢的心理和行为反应与其外周的抗炎和免疫抑制功能相一致；应激后Glu持续增高是发生药物滥用和相关疾病的生物学基础，不同的个体其Glu水平和反应性存在差异，高Glu和DA水平及行为反应较强者易发生药物滥用。总之，Glu既参与了应激时应对威胁和适应环境的生物学过程，又是奖赏过程中发生行为、生理及病理学改变的基础。

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