1 阿片受体

　　1.1 阿片受体的分类

　　阿片肽是一种内源性神经调质，Hughes等自1975年起陆续从脑、肾上腺、垂体中分离出20多种阿片肽。它们大小相差悬殊，但都有一个N末端序列，Tyr-Gly-Gly-Phe，这个序列是阿片肽家族的标志。阿片肽通过与特殊的膜受体结合而起作用，故这些阿片受体最初被定义为一种具高亲和力、可饱和的、可在脑膜上与阿片生物碱进行立体化学特异性结合的受体。1973年，英、美和瑞典国家的等实验室先后报道了阿片受体提取成功，揭开了其研究序幕，以后又陆续确定了μ、δ和κ受体的功能特性。而后，进一步研究发现了各型阿片受体具有多个亚型，如μ阿片受体可能有7种亚型，κ受体有κ1、κ2、κ33个亚型，δ受体也可分为δ1和δ2亚型[3]。最近通过分子杂交技术，在低严格控制下分离出一些新型受体，其共同特征是不编码阿片结合位点，找不到能与之结合的配体，但从核苷酸序列上看到与阿片受体的同源性大于50%，说明其属于阿片受体家族，它们被称为"孤儿受体"（orphan receptor）[4]。如今，随着阿片受体克隆技术的不断进步，人们已成功发现和认识了μ、δ、κ、ORL1、ε、σ、λ、τ和ζ9种阿片受体及其类型。

　　1.2 阿片受体在心血管的分布

　　阿片受体分布较广，不仅在中枢神经、外周神经及某些培养的细胞株中有广泛分布，在心脏、血管等外周组织也发现有阿片结合部位。Minami等[S]采用选择性激动剂间接结合及直接结合两种方法均发现大鼠心脏中存在κ受体。Pasternak等[6]以放射受体分析及离体动脉收缩实验证明兔肠系膜血管及耳动脉上有κ型阿片受体，而μ或δ受体较少。最近报道[7]认为心脏阿片受体以δ为主，且δ1受体激动剂参与大鼠离体心脏缺血适应，而血管壁上受体主要为κ受体，μ受体虽在新生大鼠心脏中发现，但在成年动物心脏中未予证实。

　　2 调节途径

　　2.1 中枢调节

　　脑内调节心血管活动的一些中枢神经核团如低位延髓、迷走神经背核等部位具有密集的阿片受体。阿片受体也被证实存在于脑内微血管，在猪和豚鼠脑内的大动脉还发有ENK和Dyn阳性纤维，以上均提示内阿片肽可能参与心血管活动。大鼠延髓池内注入小剂量M-ENK可使血压降低、心率减慢，而注入大量M-ENK可使血压升高，以上作用均可为纳洛酮阻断[8]。给狗延髓池注入50mgβ-EP，在注射后血压和心率呈一过性升高，以后便持续下降，均维持1h之久，同时交感神经的冲动亦明显减少[9]。与升压有关的阿片受体主要是δ型，亮啡肽能增强中枢的交感输出，引起升压；与降压密切相关的阿片受体主要是μ和κ受体，二者通过中枢作用，降低心血管张力，降低血压，进一步研究还表明在三型阿片受体（μ、δ、κ）中，κ受体对心血管系统的中枢性调节作用最强[10]。Shen等[11]发现兴奋海马的κ受体可降低自发性高血压大鼠或孤独隔离诱导高血压大鼠的血压，而兴奋海马的μ、δ受体则无此作用，认为非肽类κ受体激动剂是有效的抗高血压药。Aicher[12]等证明在控制交感缩血管功能和心交感紧张活动的延髓腹外侧C1区细胞膜上存在着密集的μ阿片受体，可产生减轻心肌损伤及降低血压的效应。近年来有关"孤儿受体"对心血管的保护也有报道，Nelson等[13]用酶学法检测到NC(EC50 250nmol/L)能抑制脑缺血引起的谷氨酸释放，这种作用可被30mmol/L的孤啡肽受体拮抗剂Nphel所阻断，提示NC具神经保护作用。Champion等[14]观察到在中枢或外周注射孤啡肽（NC）均可降低系统动脉血压，在30nmol·kg-1时还明显降低心率，大剂量纳络酮预处理后，除NC外的其他阿片肽的降压作用均可被抑制，提示"孤儿受体"既可在中枢系统又可在外周局部器官调节系统动脉血压。

　　2.2 周围作用

　　阿片受体存在于延髓心血管交感核团、迷走神经背核。内阿片肽可能通过交感神经和副交感神经的相互作用来调控心血管系统。Wong[15]研究发现，交感神经节的去甲肾上腺素（NA）与脑啡肽共存，在交感神经末梢前存在κ阿片受体，使用选择性κ受体激动药可抑制心脏交感神经引起的NA释放，使大鼠的心率减慢和心肌收缩力下降，但这一作用可被大剂量纳洛酮所拮抗。Farias[16]进一步报道，血管中有大量δ型阿片受体，脑啡肽等δ激动剂对血管呈强大的兴奋作用，使血管收缩血压升高，其突触前作用（增强电场刺激引起的收缩）与促进NA释放或抑制其再摄取有关，而其突触后作用（增加血管张力、引起痉挛）则与NA无关。国内也有相关报道[17]，采用大鼠失血休克模型，观察阿片受体是否参与失血休克失代偿期对儿茶酚胺类低反应性的调控作用，结果表明，在血管低反应期间，将NA和阿片阻断剂伍用，均能明显升高MAP，伍用比单用NA或阿片阻断剂升压作用明显增强，提示δ、κ、μ型阿片受体均参与调控失血性休克失代偿期的血管低反应性调控。

　　另外，内阿片肽对脑循环的调节作用不完全相同。Armstead[18]观察到ENK可中度扩张猫大脑中动脉，高剂量时扩张脑软脑膜动脉，但对基底动脉却没有作用。Choi[19]的报道认为，δ激动剂对脑血管有加强收缩、引起痉挛作用，而κ激动剂则使脑血管松弛。最近Armstead[20]报道，缺血缺氧新生猪NC升高以及血管反应性的改变引起局部脑血流的降低。NC能诱导幼猫脑膜血管扩张[21]；OFQ的释放促进谷氨酸和NMDA诱导的幼猪缺血缺氧性脑膜血管扩张[22]。

　　3 心肌缺血预适应（IPC）中的阿片受体及受体后途经

　　3.1 阿片受体参与IPC的证据

　　Schultz等[23]首次报道，在整体大鼠模型上观察到，麻醉大鼠在IPC前10min或IPC后静脉注射阿片受体阻滞剂纳洛酮，IPC所产生的限制心肌梗死范围的效应被完全取消。之后，Ela等[24]在整体家兔模型上亦发现纳洛酮可阻断IPC的心肌保护作用。纳洛酮是一种特异性的阿片受体阻滞剂，有两种异构体，即具有阿片受体拮抗活性的左旋纳洛酮及无阿片受体阻断作用的右旋纳洛酮。左旋纳洛酮可完全阻断IPC的限制心梗范围的作用，而右旋纳络酮无此效应。因此，纳络酮对IPC的影响是由阿片受体阻滞所介导的。IPC不仅有即刻保护作用，而且有延迟保护效应。Cross [25]观察了阿片受体在IPC延迟效应中的作用。在整体大鼠心脏模型上，心脏经历30min缺血及2h再灌注。在缺血前12、24、48、72h分别给予30mg/kg阿片受体激动剂TAN-67预处理，结果表明，缺血前12h给予TAN-67欲处理，不影响心肌梗塞范围。而缺血前24给予TAN-67欲处理，则可显著缩小心肌梗死范围。这种效应在缺血前48h预处理达最大程度，在缺血前72h预处理的保护效应消失。提示阿片受体参与了延迟保护效应。

　　3.2 参与IPC的阿片受体类型

　　阿片受体主要有μ、δ、κ三种类型。Schultz等在整体大鼠模型上观察到δ受体阻滞剂naltrindole可阻断IPC限制心肌梗死范围的心肌保护作用[26]，而μ受体阻断剂β-funaltrexamine和κ受体阻断剂nor-binaltrophimine对IPC的作用无影响[27]。Aitchison等[28]在离体鼠心模型上观察到，δ受体激动剂DADLE预处理可显著缩小心肌梗死范围，相反κ受体激动剂bremazocin欲处理却增加了心肌梗塞范围。Kevelaitis等[29]发现DADLE预处理可较好的保持离体心脏舒张功能，减少心肌水肿及坏死，提示δ受体在IPC的作用。Schultz等在整体大鼠模型上观察到δ1受体阻滞剂BNTX可完全取消IPC的心肌保护作用，而δ2受体阻滞剂naltriben对IPC无作用[27]，且用δ1受体激动剂TAN-67欲处理可模拟IPC，产生缩小心肌梗死范围作用，这种作用可被BNTX阻断[30]。因而δ1受体可能是诱发IPC的阿片受体类型。

　　3.3 受体后信息转导通道

　　G蛋白是IPC产生的主要信息转导因素，δ、κ受体可与G蛋白偶联，Schultz等[30]用Gi/o蛋白抑制剂PTX可抑制δ1受体激动剂TNA-67的心肌保护作用，因而IPC可通过激活阿片受体与G蛋白偶联。

　　ATP依赖的钾通道（KATP通道）是心肌普遍存在的离子通道，该通道在IPC中起重要作用。μ、δ受体可与KATP偶联，Schultz[25]在整体大鼠心脏模型上观察到，KATP通道阻滞剂优降糖可阻断IPC及吗啡诱导的限制心肌梗死范围作用，用优降糖亦可阻断δ1受体激动剂TAN-67的心肌保护作用。提示IPC引起阿片受体激动后，可通过KATP通道产生保护作用。

　　PKC系统是主要的发生机制之一。缺血时腺苷等内源性物质的释放为IPC的诱发因素，通过特异性受体介导，经过细胞内信息传递，激活PKC通道，促进ATP依赖的钾通道等效应蛋白磷酸化，从而产生IPC的心肌保护效应[31]。王欣等[32]在离体心脏模型上观察到，吗啡的缩小心梗范围的保护作用可被特异性PKC阻滞剂Chelerythrine阻断，说明PKC介导了吗啡预处理的保护效应，证实了PKC是心肌保护的重要信息传导物质。但Seymour等 [33]在整体心脏模型上的研究表明，阿片受体激励剂可以显著减少室颤和室速的发生率，其作用不能为PKC阻断剂所拮抗。

　　4 展望

　　综上所述，随着分子生物技术的日新月异，阿片受体及其配基的研究工作已经取得了突飞猛进的发展。特别是阿片受体激动参与了缺血预适应的保护作用，为阿片受体的研究开辟了新的领域，指导着人们深入了解阿片受体与心血管系统的关系。然而，阿片受体及阿片类物质参与心血管调控方面仍存在一些问题有待解决。首先，要寻找特异性高、作用性强的阿片受体的选择性配基，必须深入认识阿片受体的种类、结构及功能，欲阐明其结构与功能的关系更要弄清其高级结构。其次，尽管阿片受体介导了IPC的心肌保护作用，通过G蛋白偶联，激活PKC或KATP通道，产生心肌保护作用，但阿片受体与腺苷、缓激肽等受体在IPC产生机制中的相互作用及与蛋白激酶C等关键物质的关系尚有待进一步阐明。