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综述文献
多巴胺受体与药物成瘾的研究进展
2010-10-01 14:29:05 来自:中国药物滥用防治杂志 作者:魏强 魏倩 许丹丹 高 阅读量:1

  1 多巴胺系统

  多巴胺是一小分子神经递质,是去甲肾上腺素的前体。1910年多巴胺就被人工合成,但直到上世纪五十年代多巴胺在脑内的重要功能才逐渐被认识。DA能神经元主要分布在纹状体、中脑腹侧被盖区及黑质等脑区,形成脑内两个DA能环路。一个为从黑质到纹状体尾壳核的投射;另一个为中脑边缘多巴胺系统,胞体位于中脑腹侧被盖区,神经纤维上行路经内侧前脑束,投射至伏隔核、终纹状核、嗅结节、杏仁核和大脑皮质,这两者均与药物成瘾有关。

  当吗啡等毒品使用后,可直接作用于多巴胺系统的多巴胺能神经元,导致多巴胺释放增加,产生毒品成瘾作用;同时,吗啡等毒品还可以抑制多巴胺的重摄取或直接作用于多巴胺受体而增强多巴胺功能。

  2 多巴胺受体与药物成瘾的关系

  根据氨基酸序列和信号传导偶联的不同,多巴胺受体家庭可以分为两类:D1样受体和D2样受体,其中D1样受体包括D1和D5受体,在细胞活动中与Gs 蛋白耦联,它们的基因里没有内含子,其基因分别位于染色体的5q35.1和4p(15.1~16.1)的区域,其mRNA长度分别为3.8kb和3.0kb;D2样受体包括D2、D3和D4受体,与Gi蛋白耦联,基因里有内含子,多巴胺D2、D3和D4受体的基因分别位于染色体的11q(22~23),3p13.3和平共处11这5。5的区域,其mRNA的长度分别为2.5,8.3和5.3kb。

  2.1 D1受体

  2.1.1 D1受体

  D1受体可能参与药物依赖的强化奖赏动机、调控运动效应以及复吸行为,但具体机制并不清楚。最近的研究发现,D1受体激动剂SKF81297、SKF82958以及ABT-431可以导致剂量依赖的条件性位置偏爱。此外,新型D1受体激动剂LEK-8829可以减弱可卡因复吸行为的恢复,有趣的是也有研究证实D1受体拮抗剂SCH23390可以减弱海洛因的复吸行为。有研究发现,相对于成鼠,青春期小鼠体内到伏核的皮层输出神经元上D1受体表达出更高的水平,同时,行为上暴露于可卡因的青春期小鼠对可卡因更敏感。但是,用D1受体拮抗剂SCH23390显微注射到PFC后可以阻断这种敏感性。这提示D1受体的表达量与个体对成瘾药物的敏感性可能成正相关。

  在D1受体相关的分子机制方面,以前的研究表明,可卡因可以通过D1受体诱导CREB和Fos蛋白的活化。在最近的研究中,研究人员在分别含有野生型D1受体基因和突变型D1受体基因的两组小鼠上分别给予盐水和可卡因,一段时间后观察发现,盐水组的两类小鼠体内一些基因的表达量基本一致;而可卡因组的两类小鼠体内同种基因的表达量存在圈套差异,在给予D1受体拮抗剂后,上述差异消失。同时发现这些基因序列的启动子区域含有AP-1蛋白的结合位点,上述基因包括间质细胞衍生因子-I、胰岛素样生长因子结合蛋白-6、sigma 1 受体、G蛋白信号调节蛋白4、钙调蛋白激酶Ⅱa亚单位、cyclinD2等,这表明可卡因可能通过D1受体诱导这些基因表达的改变,而AP-1蛋白在其中起重要调节作用。

  在对MDMA的研究中也涉及了D1受体的作用。MDMA可以刺激伏核中多巴胺的释放,它存在两种对映体S(+)-MDMA和R(-)MDMA。将RS(+/-)MDMA、S(+)-MDMA或R(-)MDMA投到男性小鼠的伏核壳部和中心部。结果发现RS(+/-)MDMA增加细胞外多巴胺量,特别是在壳部。S(+)MDMA存在类似的效果,但所用的剂量减少,而R(-)MDMA不影响细胞外多巴胺的量,R-S(+/-)MDMD或S(+)MDMD可以增加伏核中磷酸化细胞外信号调节激酶pERK的量,而S(-)MDMA不能。D1受体拮抗剂SCH39166可以抑制由R0S(+/-)MDMA或S(-)MDMA诱导的pERK增加,而D2/3受体拮抗剂雷氯必利不影响R-S(+/-)MDMA诱导的pERK增加说明MDMA的刺激多巴胺的释放作用,由S(+)对映体引起,同时也表明MDMA引起的pERK增加时领带于D1受体起作用。

  突触支架蛋白PSD-95与D1受体也存在相互作用。谷氨酸受体在突触后密集区的稳定过程中,突触支架蛋白PSD-95起重要作用,并且和D1受体作用调节它的运输功能。D1-PSD-95的作用并不要求PSD-95有特征性的结构域,而是由D1受体C-端尾部与PSD-95的N-端之间的作用介导,哺乳动物的细胞PSD-95与D1共同表达抑制D1介导的CAMP增加,减少的D1信号是由于在细胞表面D1表达的减少,此外还发现缺乏PSD-95的小鼠对D1受体激动剂安非他明表现出更高强度的行为反应,这都表明了谷氨酸能支架对多巴胺受体信号转导和运输的影响,也提供了新的调节多巴胺功能的靶点,而这一靶点在药物成瘾研究和治疗中具有重要意义。

  2.1.2 D5受体

  对D5受体的研究并不多,值得一提的是,多巴胺D5受体存在于大脑各个区域的胆碱能神经元的树突和轴突中,这一事实说明D5受体在调节大脑内乙酰胆碱的释放中起重要作用。

  2.2 D2样受体

  2.2.1 D2受体

  相关研究也证实,D2受体在药物成瘾中也起重要作用。无论是基因导致的还是药物导致的D2受体减少或敏感性下降都会导致DA系统低效率和DA水平的增加,增加药物滥用的易获得和保持。而D2受体缺失的个体更易成为海洛因、可卡在、大麻等的滥用者,可卡因滥用者的脑中,D2受体明显减少。与它一致的是,在同种生物群体中处于弱势的个体,体内D2受体相对较少,而这种生物个体更易于药物成瘾。同时发现,D2受体机能异常的发生先于可卡因成瘾者发作之前。

  在对D2受体拮抗剂舒必利的研究中发现,对壳施药后(非核心或外侧核膜),舒必利会剂量依赖性的减弱由可卡因优先注射诱导的恢复作用,相比之下,D3和D4受体在伏核亚区在测试的任何剂量下都不能影响可卡因的选择作用,这些结果表明多巴胺D2受体的活性在伏核中用一种区域特异性的方式来调节。

  通过在猴子模型中,对D2受体运用PET成像技术,观察到慢性可卡因给药后,在维持期,D2受体有效性降低,这可能与药物滥用的维持有关,在戒断恢复期,D2受体有效性的恢复存在个体差异,而这种差异则可能与不同个体在对可卡因的敏感性的差异有关。

  在对D2受体缺失(D2R-/-)的突变型小鼠研究中得到以下结果:1)给予D1受体激动剂后,D2R-/-突变小鼠相对于一般小鼠立早基因c-fos的表达在Acb和CP中明显增高。2)D2R-/-突变小鼠对可卡因敏感性降低,表现为可卡因诱导的条件位置反应相对于一般小鼠有所降低。3)可卡因可以诱导立早基因c-fos表达量的增加,而可卡因诱导D2受体缺失突变型小鼠后却缺乏c-fos的表达。由于c-fos的表达被认为与D1受体和NMDA受体的活化有关,而结果1显示D1受体途径表达良好,因此,认为这种减少可能与NMDAR有关。用苯环利定阻断皮质NMDAR,发现突变型小鼠对苯环利反应明显降低。然而在对另一立早基因azif68表达的观察中发现,在D2R-/-突变型小鼠它可被可卡因强烈的诱导,而它的表达也能被NMDAR拮抗剂MK801所阻断,因此不能用NMDAR的变化来解释。因此推测c-fos表达的异常可能是由于存在一种抑制信号,可以抵抗可卡因诱导的某些特定信号分子的活化,如c-fos,而抑制信号在D2受体缺失才暴露出来。4)在对D2受体亚型的研究中有进一步的发现,D2受体存在D2L和D2S两种亚型,D2L有突触后受体功能,而D2S有突触前受体功能,结果发现D2S缺失的小鼠相对于一般小鼠和D2L缺失的小鼠在可卡因给药后修饰行为和CPP都有降低,这也说明了突触前依赖D2S的信号在成瘾药物引起的行为反应中起重要作用。

  以上的四点研究结果使我们对D2受体有了更进一步的认识。特别是结果3,需要更深入的研究和探索。

  神经肽也参与到药物成瘾的机制中,神经降压肽是一种黑质纹状体和边缘叶多巴胺通路的神经肽。最近发现给予尼古丁12-18小时后,VTA,PFC,黑质以及早期纹状体区域神经降压肽明显减少,而这种减少可被一种D2受体拮抗剂所阻断,可见,这种神经肽的变化由尼古丁与D2受体的直接或间接作用所导致。这说明D2受体与神经肽在药物成瘾过程中有密切联系。

  2.2.2 D3受体

  多巴胺D3受体属于D2样受体但其功能长期不明,近年来人们对它在药物成瘾中的意义有了新的认识,首先D3受体的信号通路独特,cAMP信号传导途径不明显,其次D3R基因敲除小鼠研究提示正常生理状态下D3R仅表现辅助功能,在特定病理条件下D3R显示出重要的平衡缓冲作用,在毒品复吸等病理过程中扮演了重要角色。因此D3受体是一个重要的药物靶位,D3R拮抗剂对药物成瘾的治疗有重要的应用价值。

  在对D3受体信号通路的研究中发现,在层状核中,D1和D3受体在调节NMDA诱导活化的ERK中起相反的作用,说明D1和D3受体在调节可卡因诱导的MAPK活化中起重要作用,D3受体同时也抑制NMDA诱导的c-Jun氨基末端激酶和p38激酶在尾状核中的活化,在NMDA诱导活化的NMDA受体R1亚单位(NR1)、钙调蛋白激酶-2和CREB以及可卡因诱导的CREB活化中,D1和D3受体起相反的调节作用。最近在对慢性可卡因诱导的神经适应的研究中发现,慢性可卡因给药后GABAAa1和JAK2表达量下降,加入D3受体拮抗剂那法道曲后,GABAAa1表达量进一步下降,而JAK2表达量则上升。GABAAa1和JAK2可能参与到慢性可卡因诱导的神经适应中,D3受体在其中起到重要作用。

  在D3受体拮抗剂的研究中发现,选择性D3受体拮抗剂NGB2904可以抑制可卡因静脉给药后的维持以及可卡因诱导的复吸行为,也抑制成瘾药物引起的脑内电刺激奖赏(BSR),这说明NGB2904或其他的选择性D3受体拮抗剂可以控制用药的动机行为或成瘾药物的复吸。多巴胺和CAMP调节的磷蛋白是一个具有双重功能的独特蛋白,它既是磷酸酶的抑制剂,也是蛋白激酶的抑制剂,在药物成瘾中也起重要作用。以罗马小鼠为对象研究发现细胞中DAPPP-32mRNP表达量高的小鼠相对于表达量低的小鼠,在D2受体结合上没有区别,DAPPP-32mRNA表达量高的小隔核上D1和D3受体结合表现的更高,DAPPP-mRNA表达量低的小鼠D3结合表现得更低。

  2.2.3 D4受体

  D4受体基因中存在10多种多态性,而这种多态性可能影响D4受体的功能。研究发现,人群中携带有D4 VNTR(数目可变的重复序列)长等位基因比那些不携带者对海洛因有更强的渴望,表现DRD4VNTR可能是一种促使复发成瘾的危险基因。此外还发现,去甲肾上腺素和肾上腺素对D4受体存在激动效应,这提示在不同单胺神经传递系统存在交叉反应。

  2.3 D1\D2杂合低聚体

  有研究发现,D1和D2受体可以形成杂合低聚体,这种低聚体与Gq蛋白耦联,激活磷脂酶C并导致细胞内钙的释放,这一发现的结构可能对对脑内多巴胺系统的功能有重要影响。

  3 治疗

  长期以来,研究者们都在为寻找能够对抗药物成瘾的药物作出努力,无论是多巴胺受体的完全拮抗剂还是完全激动剂,都不能够有效的治疗成瘾。经研究发现,一些选择性的多巴胺受体部分拮抗剂很有可能有效的用于药物成瘾的治疗,如NGB-2904、SB-277011A或其他选择性D3受体拮抗剂在控制服药行为动机和寻药行为的恶化方面都不失为具有潜力的能够有效治疗成瘾的药物,但这些药物在对抗由成瘾药物产生的奖赏效应方面的作用较有取胜。另外研究发现,左旋-四氢巴马丁能够有效抑制奖赏效应。这些多巴胺受体部分拮抗剂为治疗药物成瘾提供了新的选择。

  4 展望

  药物成瘾现在已经成为一个严重的社会问题,由于中脑边缘多巴胺受体与药物成瘾关系的研究使我们能够更深刻的了解药物成瘾的发生机制,也为我们治疗医药费物成瘾提供了理论基础。虽然目前对多巴胺受体与药物成瘾的研究取得了一定的进展,但是鉴于药物成瘾的复杂性,仍需要进一步深入的研究和探索。

[责任编辑]杜新忠
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