γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid，GABA）是一种氨基酸，是中枢神经系统（central nervous system，CNS）中主要的抑制性神经递质。γ-氨基丁酸由兴奋性神经递质谷氨酸合成，通过引起神经元超极化和减少神经递质释放来降低神经元兴奋性。γ-氨基丁酸的活性通过与其三种受体——GABA-A、GABA-B和GABA-C的结合来调节。

 

　　γ-氨基丁酸是人脑中至关重要的抑制性神经递质。γ-氨基丁酸系统功能障碍可导致各种疾病过程，造成γ-氨基丁酸和谷氨酸系统之间的失衡。这些病症可能包括精神疾病、痴呆、药物依赖或成瘾，以及药物过量或中毒。其中许多病症可以用包括γ-氨基丁酸激动剂在内的药物治疗。

 

　　γ-氨基丁酸能神经元位于海马体、丘脑、基底节、下丘脑和脑干中。维持由γ-氨基丁酸介导的抑制性神经传递和由谷氨酸介导的兴奋性神经传递之间的平衡，对于维持细胞膜稳定性和正常的神经功能至关重要。 谷氨酸和γ-氨基丁酸之间平衡的破坏在各种病理中具有功能性作用，包括创伤性脑损伤、阿尔茨海默病、癫痫、精神分裂症和自闭症。 γ-氨基丁酸受体在镇痛中的作用也正在研究中。

 

 

　　γ-氨基丁酸由谷氨酸通过谷氨酸脱羧酶（GAD）合成，该过程需要磷酸吡哆醛——一种衍生自吡哆醇（维生素B6）的辅因子。一旦形成，γ-氨基丁酸通过囊泡抑制性氨基酸转运体被运输到囊泡中。这些囊泡通过钙依赖性胞吐作用释放到神经元的突触后末端。

 

　　γ-氨基丁酸可被γ-氨基丁酸转氨酶进一步代谢为琥珀酸半醛（SSA）和琥珀酸，后者进入三羧酸循环参与能量产生。 γ-氨基丁酸转氨化为琥珀酸半醛的过程与α-酮戊二酸转化为谷氨酸相耦合，随后谷氨酸被神经元摄取用于合成γ-氨基丁酸。

 

 

　　γ-氨基丁酸受体是中枢神经系统中主要的抑制性受体，分为3种类型——GABA-A、GABA-B和GABA-C受体。

 

　　GABA-A受体： GABA-A受体是配体门控离子通道（离子型）异源五聚体受体，由19种不同亚基中选择组成。这些包括6个α亚基（α 1-6）、3个β亚基（β 1-3）、3个γ亚基（γ 1-3）、3个rho亚基（ρ 1-3）以及δ（δ）、ε（ε）、π（π）和θ（θ）亚基各1个。尽管通过这种选择可能存在无数组合，但大多数GABA-A受体以2个α和2个β亚基以及一个γ-或δ-亚基的组合形式存在。

 

　　其中一种较常见的组合是γ2β2α1β2α1，从中心亚基开始逆时针排列。 受体的不同亚型表现出不同的生理和药理学特性。此外，某些亚型可能根据其特定功能而有受限的表达模式。γ-氨基丁酸的结合位点位于受体内的β-α界面。

 

　　GABA-A受体主要参与快速突触抑制。当γ-氨基丁酸与受体结合时，离子通道打开，从而允许氯离子跨细胞膜移动。由于氯离子带负电荷，这会导致超极化，使膜电位变得更负，对去极化更不敏感。GABA-A受体遍布中枢神经系统，存在于突触后和突触外部位，在边缘系统和视网膜中浓度很高。

 

　　GABA-B受体： GABA-B受体是G蛋白偶联的异源二聚体，由B1（B1a和B1b）和B2亚基组成。它们作为慢速突触抑制剂，通过第二信使系统发挥抑制作用。GABA-B受体激活的效应取决于其发生在突触前还是突触后末端。在突触前末端，GABA结合会降低腺苷酸环化酶活性，导致环磷酸腺苷（cAMP）水平降低。此作用抑制神经递质释放。

 

　　其他效应包括抑制内向整流钙通道，进一步阻止神经递质释放。在突触后，抑制腺苷酸环化酶会降低蛋白激酶A信号传导并降低离子通道的通透性。此外，刺激内向整流钾通道会导致进一步超极化。

 

　　GABA-C受体： GABA-C受体是五聚体配体门控离子通道，类似于GABA-A受体。它们的独特之处在于仅由ρ亚基（ρ1, ρ2, 和 ρ3）组成。GABA-C受体的作用尚未完全明了，仍在研究中，尽管它们似乎在视网膜信号处理中具有重要作用。

 

 

　　尽管γ-氨基丁酸在成人大脑中作为抑制性神经递质发挥作用，但在胚胎发育过程中其作用方式不同。在胎儿的神经发育过程中，γ-氨基丁酸作为兴奋性神经递质发挥作用。据信γ-氨基丁酸是发育中大脑中第一个活跃的神经递质，并在神经元祖细胞的增殖中起作用。脑室区域高水平的γ-氨基丁酸与增殖增加和更大的神经祖细胞有关。然而，在脑室下区，γ-氨基丁酸似乎会减少增殖。

 

 

　　GABA-A受体在调节癫痫发作中起着至关重要的作用。长期接触某些刺激γ-氨基丁酸受体的外源性物质，如乙醇和苯二氮䓬类药物，可以调节γ-氨基丁酸受体的表达和敏感性。γ-氨基丁酸受体的过度刺激会导致受体下调并降低神经元对γ-氨基丁酸的敏感性。当这些物质突然停用时，总体抑制信号突然减少，可能引发癫痫发作。

 

　　在癫痫中，大脑皮层抑制性中间神经元的异常或丢失导致兴奋性神经元抑制丧失。这使得神经元更容易去极化，导致不受控制的兴奋及随后的癫痫发作活动。 诸如印防己毒素和荷包牡丹碱等γ-氨基丁酸拮抗剂具有促惊厥作用。

 

　　多种疾病，包括许多精神疾病，都与γ-氨基丁酸水平低有关。广泛性焦虑症就是其中之一。作为一种抑制性神经递质，γ-氨基丁酸水平降低会导致焦虑感。γ-氨基丁酸水平降低也与精神分裂症、自闭症谱系障碍和重度抑郁症有关。尽管在这些精神疾病中γ-氨基丁酸浓度可能发生改变，但由于GABA-A受体激动剂具有高成瘾性和潜在致命的不良反应，并不被视为一线疗法。

 

 

　　γ-氨基丁酸代谢的遗传性疾病很罕见。最常见的病症包括γ-氨基丁酸转氨酶缺乏症、SSA脱氢酶（SSADH）缺乏症和高肌肽血症。其中，SSADH缺乏症是最常见的神经递质缺乏症。这种情况临床表现模糊，具有一系列神经系统表现和精神症状。无法将γ-氨基丁酸转化为琥珀酸导致γ-羟基丁酸（GHB）积聚。在血清和尿液中可检测到γ-氨基丁酸和γ-羟基丁酸水平升高。

 

　　可通过尿液中γ-氨基丁酸排泄增多和磁共振成像上苍白球信号增强来确诊。主要特征包括表达性语言障碍、肌张力减退和癫痫发作。最常见的神经精神问题是睡眠障碍，其他问题包括注意力不集中、多动症和强迫症。目前，尚无SSADH缺乏症的标准治疗方法。

 

　　γ-氨基丁酸转氨酶缺乏症和高肌肽血症要罕见得多。γ-氨基丁酸转氨酶缺乏症是一种常染色体隐性遗传病。患者可能在新生儿期出现癫痫发作，其他表现包括肌张力减退、反射亢进、严重的精神运动发育迟滞和高频哭声。在血清和脑脊液中可发现γ-氨基丁酸、高肌肽和β-丙氨酸浓度升高。

 

　　高肌肽血症仅在一个家族中有报道。这种疾病是由于高肌肽（一种由γ-氨基丁酸和组氨酸组成的二肽）积聚所致。 这种情况的主要特征包括进行性痉挛性双瘫、智力残疾和视网膜色素变性。

 

　　某些外源性物质中毒，如异烟肼、火箭燃料（肼）以及食用含有肼衍生物鹿花菌素（gyrometrin）的假羊肚菌（Gyromitra esculenta）蘑菇，可能导致γ-氨基丁酸耗竭。具体来说，肼类化合物会耗竭吡哆醇（维生素B6）并抑制磷酸吡哆醛的形成，进而抑制谷氨酸脱羧酶的活性。这种干扰阻止了γ-氨基丁酸的合成，导致其最终耗竭，并引起对苯二氮䓬类药物难治的癫痫发作。治疗涉及给予吡哆醇。

 

 

　　γ-氨基丁酸激动剂，如常用的抗惊厥药、镇静剂和抗焦虑药，可以增加γ-氨基丁酸水平，导致中枢神经系统抑制。长期使用这些γ-氨基丁酸激动剂可能导致生理依赖，在某些情况下还会成瘾。

 

　　GABA-A受体激动剂： GABA-A受体激动剂包括酒精（乙醇）、巴比妥类药物和苯二氮䓬类药物。

 

　　巴比妥类药物，如苯巴比妥和硫喷妥钠，由于比苯二氮䓬类药物具有更高的呼吸抑制风险，使用较少。然而，巴比妥类药物，尤其是苯巴比妥，越来越多地用于治疗急性酒精戒断。

 

　　苯二氮䓬类药物，包括劳拉西泮、地西泮、氯硝西泮、阿普唑仑、奥沙西泮和氯氮䓬，是为了尽量减少与巴比妥类药物相关的不良反应（如呼吸抑制）而开发的。苯二氮䓬类药物的临床适应症包括焦虑、激动、癫痫发作和肌肉痉挛。建议仅短期使用。虽然苯二氮䓬类药物过量会导致显著镇静，但单独服用时很少发生呼吸抑制。然而，与酒精或阿片类药物等共同摄入时，呼吸抑制的风险显著增加。

 

　　氟马西尼是一种苯二氮䓬类拮抗剂，在某些情况下用于逆转过量。然而，氟马西尼可能诱发医源性癫痫发作，这些发作可能对后续的苯二氮䓬类药物给药难治，尤其是在有生理依赖的患者中。

 

　　GABA-B受体激动剂： GABA-B受体激动剂包括巴氯芬、羟丁酸钠（GHB）和丙泊酚。

 

　　巴氯芬是一种肌肉松弛剂，常用于治疗痉挛。该药有口服制剂或可通过植入泵给药。

 

　　γ-羟基丁酸被批准用于治疗发作性睡病。γ-羟基丁酸也越来越多地在俱乐部场景、“化学性性行为”（chemsex）中以及作为方便性侵犯的药物被娱乐性使用。服用γ-羟基丁酸的个体常见严重的中枢神经系统抑制。经常观察到显著的呼吸抑制和感觉迟钝，患者需要插管的情况并不少见。

 

　　丙泊酚用于全身麻醉的诱导和维持，以及机械通气患者的镇静。不良反应包括低血压、呼吸暂停和不自主身体运动。

 

　　γ-氨基丁酸类似物： γ-氨基丁酸类似物，包括丙戊酸、普瑞巴林、加巴喷丁和氨己烯酸，被用作抗惊厥药、镇静剂和抗焦虑药。

 

　　丙戊酸盐用于治疗癫痫发作和情绪不稳定。虽然它是γ-氨基丁酸类似物，但其确切作用机制尚未完全明了。据信丙戊酸盐通过多种机制发挥其作用，包括调节钠、钙和钾通道，以及γ-氨基丁酸能作用，如抑制γ-氨基丁酸转氨酶。

 

　　普瑞巴林用于治疗纤维肌痛、糖尿病神经病变和带状疱疹后神经痛。虽然它是γ-氨基丁酸类似物，但它不作用于γ-氨基丁酸介导的神经传递。相反，它主要抑制电压门控钙通道，减少谷氨酸释放。

 

　　加巴喷丁被批准用于治疗带状疱疹后神经痛和癫痫发作，其超说明书用途包括管理糖尿病神经病变和纤维肌痛。加巴喷丁的功能类似于普瑞巴林，通过抑制电压门控钙通道起作用。

 

 

　　γ-氨基丁酸拮抗剂是抑制γ-氨基丁酸受体激活的药物，通常通过结合受体结合位点以外的位点起作用。例子包括印防己毒素和荷包牡丹碱甲碘化物，它们主要用于研究目的。γ-氨基丁酸拮抗剂具有促惊厥和兴奋特性。

 

 

　　——Richard J. Chen; Sandeep Sharma.Last Update: February 18, 2025