这些作者首先获得了人类μOR与平衡激动剂（比如芬太尼、吗啡）和拟肽Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Gly-ol（DAMGO）结合在一起时的三维结构。这些激动剂同时表现出G蛋白和arrestin的信号传导活性。他们还解析出μOR与G蛋白偏向性激动剂（比如TRV130、SR17018和PZM21）结合在一起时的三维结构。

　　

　　他们随后通过细胞水平的功能分析和分子动力学模拟分析了μOR在不同信号激动剂激活下的信号传导特性。他们的结果显示，与吗啡相比，芬太尼在μOR的细胞外侧TM2和TM3周围占据了一个额外的结合口袋。

　　

　　此外，芬太尼的苯胺环侧链与氨基酸残基W295和Y328形成π-π疏水相互作用。芬太尼与μOR更广泛的相互作用导致芬太尼的效力比吗啡高50-100倍。

　　

　　基于芬太尼与μOR结合的结构，这些作者利用分子对接和诱变研究进一步探讨了芬太尼及其衍生物与μOR的结构-活性关系。他们发现，芬太尼和芬太尼类似物的效力与这些配体与μOR氨基酸残基（比如D149、Y150、W135和W320）的不同程度的相互作用高度相关。

　　

　　

　　深入的结构分析和分子动力学模拟显示，G蛋白偏向性激动剂（比如PZM21）倾向于结合到μOR配体结合口袋的TM2/3侧。相比之下，芬太尼和DAMGO等平衡型激动剂与μOR跨膜结构域显示出更广泛和平衡的相互作用，导致μOR有一个更紧凑的细胞内腔。这有利于μOR的arrestin偶联，从而解释了μOR的arrestin活性所必需的分子决定因素。

　　

　　芬太尼及其类似物构成了“阿片类药物危机”的主要原因。然而，它们如何结合和激活μOR仍然难以捉摸。这项新的研究首次提出了芬太尼结合μOR的结构，并揭示了与吗啡相比芬太尼的特殊结合模式。

　　

　　这项新的研究提供了对芬太尼及其类似物的结构-活性关系的深入了解。它还通过组合使用多种功能分析和分子动力学模拟，增加了对μOR的偏向激动性和配体选择性的分子理解。它加深了对μOR信号传导的调节机制的理解，并可能促进开发副作用更小的下一代阿片类镇痛药。（生物谷 Bioon.com）