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生物学基础
研究人员发现多巴胺在可卡因滥用相关基因表达中的新作用
2020-04-17 18:56:21 来自:西奈山医学院 作者:杜新忠转 阅读量:1
  西奈山伊坎医学院的科学家发现了大脑化学多巴胺的新作用,这种作用独立于经典的神经传递。根据4月10日星期五发表在《科学》杂志上的一项研究,这种新的作用似乎对与长期接触或滥用可卡因有关的基因表达的变化至关重要。
  
  西奈山伊坎医学院神经科学和药理学副教授、该研究的主要作者伊恩·梅兹博士说:“我们的研究首次证明了多巴胺如何直接影响药物诱导的基因表达异常和随后的复发行为。”除了在大脑神经元之间传递信号外,我们还发现多巴胺可以化学地附着在组蛋白上,这会导致细胞打开和关闭不同的基因,影响大脑中参与动机和奖励行为的区域。这一生化过程在受到滥用药物的干扰时会显着影响可卡因的脆弱性和复发。”
  
  这项研究围绕着DNA及其如何形成每个人的个体生物图谱展开。人体内的每个细胞都含有两米长的DNA,这是人体内所有细胞所有功能的蓝图。这种DNA缠绕在组蛋白(在细胞核中包裹DNA的蛋白质,极易发生有助于调节基因表达的化学修饰)的线轴上,形成称为核小体的结构。当编码特定基因的DNA紧紧缠绕在卷轴内时,该基因不太可能被表达。当基因伤口没有那么紧的时候,它更有可能被表达。这会影响一个给定单元的许多功能。
  
  多巴胺,被称为感觉良好的神经递质,是一种在神经元之间传递信息的化学物质。当我们吃下渴望的食物或做爱时,大脑会释放出这种物质,从而产生愉悦感和满足感,这是自然奖赏系统的一部分。这种重要的神经化学物质能增强情绪、动机和注意力,并有助于调节运动、学习和情绪反应。多巴胺还使我们不仅能看到回报,而且能采取行动向回报迈进。
  
  可卡因戒断期间易复发的原因被认为是大脑奖赏回路的功能重组,特别是在中脑区域,如腹侧被盖区(VTA)。研究小组发现,一种名为转谷氨酰胺酶2的蛋白质可以直接将多巴胺分子附着到组蛋白(一种称为组蛋白多巴胺化或H3Q5dop的过程)上,进而影响组蛋白DNA线轴,从而实现环境调节的基因表达改变。他们发现,组蛋白多巴胺基化在长时间内加剧复发的脆弱性方面起着关键作用。具体来说,VTA中H3Q5dop的积累实际上会劫持奖赏电路,使得很难区分好的和不适应的行为。然而,研究发现,减少计划戒断可卡因的大鼠体内的H3Q5dop可显着逆转可卡因介导的基因表达变化,并减少可卡因的寻找行为。
  
  “神经科学家一直面临的问题是,什么是导致人们更容易复发的潜在分子现象,”西奈山梅兹博士实验室弗里德曼脑研究所神经科学系研究员、该研究的第一作者阿什利·莱帕克博士说我们的研究通过确认组蛋白多巴胺化是多巴胺的一种新的、神经传递独立的作用,为这一领域提供了有价值的信息,而这在脑病理学中以前没有涉及到。”
  
  梅兹博士说:“我们相信这些发现代表了我们对多巴胺的看法的一种范式转变,不仅是在药物滥用的背景下,还可能在其他与奖赏相关的行为和疾病中,以及在多巴胺神经元正在死亡的帕金森氏症等神经退行性疾病中。”在这种情况下,问题就变成了,“这种神经元死亡是否部分是由于组蛋白的异常多巴胺化?”
  
  梅兹博士和他的团队在去年发表的一项研究中发现,另一种神经递质,血清素,一种参与情绪调节的化学物质,在脑细胞内基因表达上的作用与多巴胺类似。
  
  梅兹博士解释说:“当我们观察到5-羟色胺的这种独特的信号机制时,我们决定观察其他神经递质,特别是多巴胺,发现它也可以对同一组蛋白进行这种化学修饰。”
  
  对人类死后组织的早期研究已经向梅兹博士证明,可能存在很强的相似性,但在人类试验开始之前,有关生化功能的基本问题仍然存在。”梅兹博士说:“从治疗的角度来看,我们已经开始从啮齿动物模型中识别出能够真正逆转异常和上瘾行为的机制,而这一知识对于将这项新的研究转移到临床可能是至关重要的。”
[责任编辑]杜新忠
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