吗啡是一种疗效显著的麻醉性镇痛药，但长期以来吗啡的成瘾性一直困扰着人类，为了克服吗啡成瘾问题，人们做了大量的研究工作。目前，对吗啡依赖机制还没有完全认识，根治吗啡成瘾，尤其是解除吗啡的精神依赖性，仍是一大难题。

　　催产素是一种垂体神经肽，它参与痛觉调制和加强阿片类物质的镇痛作用，并可影响药物成瘾性和学习记忆过程。近年的研究结果表明，催产素与吗啡依赖存在着密切联系，催产素可抑制吗啡耐受的形成过程，而吗啡及其类似物可抑制催产素释放。那么催产素神经元与吗啡依赖之间可能存在着怎样的联系呢?催产素神经元主要集中分布在下丘脑，而下丘脑室旁核和视上核是其分布最集中的核团，其纤维投射分布极其广泛，催产素神经末梢及催产素受体广泛存在于与痛觉调制相关的脑区，因此，我们可以推测催产素神经元在吗啡依赖过程中起着重要作用。本文就此方面作简要的综述。

    1 催产素神经元在吗啡依赖过程中的作用

　　催产素由视上核和室旁核的催产素神经元合成，经下丘脑－垂体束投射到垂体后叶，并释放入血。吗啡是一种μ阿片受体激动剂，它能有效地抑制催产素的释放并可削弱视上核催产素神经元的激活[1]，但对影响电刺激垂体柄引起的催产素释放无明显影响[2]，这些研究结果表明垂体后叶内可能存在的阿片受体与催产素的释放无关。μ受体是否存在于垂体后叶仍是一个未解之谜，Russell等[3]否定垂体后叶可能存在μ受体，这进一步支持了吗啡不是在垂体后叶水平抑制催产素释放的观点。

　　吗啡可能与下丘脑催产素神经元上的μ受体结合，从而影响其功能活动，抑制末梢释放催产素[3]。脑室内持续注射吗啡，催产素神经元对吗啡的作用将产生耐受，进而产生依赖[4]。阿片受体拮抗剂纳洛酮诱导的急性吗啡戒断可导致垂体后叶催产素大量释放，而在吗啡依赖大鼠的垂体柄急性损伤后，纳洛酮就不能使催产素的释放增加[5]，可见纳洛酮不是通过垂体后叶内可能存在的μ受体而引起催产素释放增加的，或者，垂体后叶根本不存在μ受体。因此纳洛酮导致垂体后叶催产素释放增加，只有一种可能，即由于上游催产素神经元的激活而引起。

　　尽管μ受体广泛分布于中枢神经系统，但慢性吗啡处理后，能显示与吗啡依赖有关的部位极少[6]。慢性吗啡处理后，血浆中的催产素浓度基本恢复正常，即产生吗啡依赖，此时，视上核内μ受体密度明显下降，催产素神经元的激活速率基本正常[7]。纳洛酮处理后，视上核和室旁核催产素神经元内Fos蛋白高度表达，但在下丘脑其他部位，尤其视上核邻近部位，神经元内Fos蛋白不表达。这表明，吗啡抑制催产素神经元是通过μ受体作用的，催产素神经元是吗啡依赖的靶细胞之一，吗啡戒断可激活催产素神经元，尤其是视上核催产素神经元。

    2 催产素神经元在吗啡戒断过程中的激活通路

　　纳洛酮诱导的吗啡戒断可导致催产素神经元的兴奋，可能通过以下两条通路：（1）催产素神经元的自我激活;（2）其他传入神经的激活，或者两者兼而有之。催产素的自我激活在吗啡戒断引起催产素释放过程中起主要作用。但是，许多与视上核神经元形成突触的传入神经纤维末梢上存在着μ受体[8]，并且吗啡能作用于某些传入神经的μ受体[9]。因此，吗啡戒断引起的催产素释放的另一个重要原因是传入神经的激活作用。

    2.1　催产素神经元的自我激活作用

    2.1.1　纳洛酮可直接激活视上核催产素神经元

　　利用微渗析法向吗啡依赖大鼠的视上核内注入纳洛酮，可以促进核团内催产素神经元释放催产素（透析法测量）[10]，这同中枢注射纳洛酮使催产素释放增加的效果完全一致。而实际释放入视上核内的催产素可能高于测量值，而且利用U型微透析探针向视上核内注入10－5mol.L－1的纳洛酮即可导致Fos蛋白表达，在视上核催产素神经元内，即刻早期基因c－fos的含量同脑室注射50mg.kg－1的纳洛酮后的含量相同[10]。这说明纳洛酮直接作用于视上核催产素神经元，引起催产素释放增加。前面我们已经提到，吗啡是通过催产素神经元上的μ受体产生其抑制作用的，而注入纳洛酮阻断了吗啡和μ受体的作用，从而激活催产素神经元，这可能是纳洛酮引起催产素释放增加的原因之一。

    2.1.2　催产素自身正反馈激活作用

　　中枢注射纳洛酮引起吗啡戒断后，除催产素的末梢释放增加外，释放到视上核内的催产素也同样增加[11]，Freund－Mercier等[12]发现催产素神经元上存在着催产素受体，并且先前研究表明外源性催产素可激活视上核催产素神经元。在吗啡戒断过程中，释放入视上核的催产素亦可激活催产素神经元，加速催产素的释放。而且，催产素神经末梢的逆行刺激可导致突触后催产素神经元的功能活动增加[13]，表明催产素神经元之间存在着兴奋性突触联系。以往的研究还发现，在视上核内存在着催产素神经末梢，而且核团内催产素的释放不被河豚毒素阻断，而河豚毒素是可以抑制动作电位产生的神经毒素，因此，核团内催产素的释放不需动作电位的激发，那么，吗啡戒断介导的催产素神经元的激活的一个重要原因是催产素的自身正反馈激活作用。

　　为了验证这一假说，有研究[10]发现脑室注射催产素受体拮抗剂可削弱吗啡戒断对催产素神经元的激活作用。催产素受体拮抗剂的这种作用，可能由于阻断了催产素与受体的结合，从而减少了释放入视上核的催产素的量。尽管催产素受体拮抗剂可阻断催产素与其受体的结合，可减弱视上核催产素神经元的兴奋，但不能完全阻断，因此，虽然催产素的自我激活作用是吗啡戒断介导的催产素神经元激活的重要原因，但不能排除还存在其他系统参与吗啡戒断反应的可能。

    2.2　传入神经纤维对视上核催产素神经元的激活作用

　　有人[14]发现在吗啡依赖大鼠中，用逆向渗析法向视上核内注射纳洛酮后，脑室注射纳洛酮仍能加速催产素神经元的激活速度。由于向视上核内注射纳洛酮可完全逆转吗啡导致的催产素神经元的急性抑制，那么上述实验结果不可能用纳洛酮没有完全阻断视上核μ受体来解释，这样，脑室注射纳洛酮引起的催产素神经元激活增加的另一个可能的原因是，投射到视上核的某些兴奋性传入神经参与了吗啡戒断激活催产素神经元的过程。

    2.2.1　去甲肾上腺素能传入神经的激活作用

　　Stornetta等[15]证实A2和A6去甲肾上腺细胞群的神经参与吗啡依赖过程，而这些区域的神经元有投射到视上核的神经纤维[16]。在吗啡戒断过程中，不同脑区都存在着去甲肾上腺素的广泛释放[17]，这种释放可被提前注射α2肾上腺素能拮抗剂可乐定所阻断，可乐定能减轻吗啡戒断的行为表现，因而去甲肾上腺素可能在吗啡戒断介导的兴奋性行为变化中起重要作用。但在吗啡介导过程中，仅有少量的去甲肾上腺素被释放入视上核，去甲肾上腺素究竟是否与视上核催产素神经元的激活有关呢?

　　Brown等[18]发现去甲肾上腺素系统在吗啡戒断激活催产素神经元的过程中并不是必要的。因为对下丘脑内的去甲肾上腺能神经元的慢性神经毒性损伤不能影响吗啡戒断诱导的催产素释放，但是，去甲肾上腺素能传入神经可影响催产素神经元的功能活动，而且这种肾上腺素能传入神经的急性阻断能够明显削弱吗啡戒断对催产素神经元的激活作用。催产素神经元的激活被认为是兴奋性突触后电位（EPSPs）累积的结果，催产素神经元对EPSP频率增加的反应能力取决于动作电位的平均值和突触传入的底数水平。急性阻断紧张性兴奋性神经传入能明显削弱催产素神经元对吗啡戒断的反应能力。慢性损伤去甲肾上腺素能通路后，由于代偿机制，导致对戒断的反应能力没有发生明显改变。因此，可以推测去甲肾上腺素能神经传入可能参与吗啡戒断激活催产素神经元的过程。

　　在能影响吗啡依赖形成过程的许多神经核团内，也可观察到这种戒断导致的神经元激活对于兴奋性突触传入的依赖作用。蓝斑（即A6细胞群）是研究得最深入的核团。在蓝斑，吗啡依赖可提高蓝斑神经元G－蛋白亚单位，腺苷酸环化酶，cAMP依赖的蛋白激酶和酪氨酸羟化酶的水平[19]，而且，在吗啡戒断过程中释放入蓝斑的谷氨酸增加亦可促使蓝斑神经元的激活[20]。而蓝斑内去甲肾上腺素能细胞群存在向视上核的纤维投射，极有可能通过突触传入激活视上核催产素神经元。

    2.2.2　谷氨酸传入神经的激活作用

　　中枢儿茶酚胺能神经元的损伤不能影响吗啡戒断对催产素神经元的激活作用[21]，但吗啡戒断激活神经元的作用可被损伤AV3V区（第三脑室前腹侧区）削弱[22]，但不能完全阻断。先前研究发现，视上核催产素神经元接受来自AV3V区的谷氨酸神经元的传入神经投射[21]，谷氨酸可能是视上核内主要的兴奋性神经递质。因此，被吗啡戒断激活的视上核催产素神经元的量也可能受到谷氨酸传入神经的兴奋水平的影响。但是，仅有少量的从AV3V区向视上核投射的神经元被吗啡戒断激活而表达Fos蛋白，而且AV3V区的损伤不能完全阻断戒断介导的催产素神经元的兴奋，仅仅是削弱，因此AV3V区的谷氨酸神经元的作用仅仅是影响吗啡戒断对视上核催产素神经元的激活过程，而不起决定作用。

    3 小结

　　催产素神经元，尤其是视上核催产素神经元，在吗啡依赖过程中发挥重要作用。吗啡可能直接与催产素神经元上的μ受体作用而抑制催产素神经元，因此，催产素神经元是吗啡依赖的重要靶细胞之一。吗啡戒断可使催产素神经元活动增强，纳洛酮诱导的吗啡戒断导致催产素神经元功能活动增加可能通过两条通路的共同作用：（1）催产素神经元的自我激活作用；（2）谷氨酸和去甲肾上腺素能传入神经纤维的激活作用。虽然，催产素神经元在吗啡依赖过程中发挥重要作用，但是，我们应看到，在这一领域仍有许多问题有待研究解决。

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