自1973年发现阿片受体后,相继发现了脑啡肽(1975)、β-内啡肽(1976)、强啡肽(1979),并且明确了这些阿片肽与阿片受体(μ,δ和κ受体)的关系。1992～1993年δ、μ和κ阿片受体相继克隆成功,1994和1995年又发现了阿片受体样受体(ORL1受体)及其专一性配体—孤啡肽(orphanin FQ/nociceptin)。1997年发现了对μ阿片受体具有高选择性的、强效的内源性配体内吗啡肽(endomorphins,EM),从而成为阿片受体及阿片肽研究的一个新突破。

    一、阿片受体分型、分布及特性

    阿片受体有3型已明确其特性，并最初分别命名为δ、κ、μ受体。1996年，国际药学联合会(IUPHAR)按照命名原则对其命名为OP1、OP2和OP3，因这种命名存在争议，因此不被大多数学者所使用。重组的IUPHAR亚委会对此3型阿片受体重新命名为MOP(μ)、DOP(δ)、KOP(κ)。

    阿片受体在生理状态下被3种内源性阿片肽基因产物所激活。前脑啡肽(proenkaphalin)产生蛋氨酸脑啡肽(methionine-enkephalin)及亮氨酸脑啡肽(leucine-enkephalin)；前强啡肽(prodynorphin)产生强啡肽A、B(dynorphins A、B)，以及α－新内啡肽(α-neo-endorphin)；前阿黑皮素(pro-opiomelanocortin)产生β－内啡肽(β-endorphin)。蛋氨酸脑啡肽及亮氨酸脑啡肽对δ受体有高亲和力，对κ及μ受体亲和力低。强啡肽优先与κ受体结合，但与μ及δ受体也有较高的亲和力。β－内啡肽激活μ和δ受体，对κ受体活性无影响。两种新发现的内源性阿片肽，即内吗啡肽-1(endomorphin-1)及内吗啡肽-2(endomorphin-2)与μ受体有高选择性亲和力，它们不是来源于上述3种前体物质，目前具体来源还不清楚。

    3型阿片受体均已被成功克隆，都具有7个跨膜结构，属于G蛋白偶联受体，主要激活Gi/Go蛋白。每型受体还具有多种亚型，但对其功能及药理学差异的分子基础还不清楚。应用几种不同的激动剂和拮抗剂可明确区分出δ1和δ2受体亚型，然而目前仅有一种δ受体蛋白基因被发现，通过对其特性的研究推测可能是δ2受体基因。对于μ1和μ2受体亚型的区分主要基于μ1能被比洛烷酮(naloxonazine)优先阻滞。目前只有一种μ受体基因成功克隆，但是发现具有7种μ受体mRNA,可能是由于mRNA的剪切修饰造成的，由此产生的受体只在C-末端存在差异，这些受体亚型在与阿片配体结合敏感性上存在不同，目前对这些变异体亚型的作用还不清楚。目前克隆的κ受体与U69593具有高亲和性，实际上是κ1亚型。然而，基于分子和药理学特性的κ2和κ3很难明确区分。最近发现阿片受体单体间可形成杂二聚体或杂合寡聚体，由此具有了与单体受体不同的功能特性，因此可能对各受体亚型特性提出新的解释。

    阿片受体样受体(ORL1)也属于G蛋白偶联受体家族，与阿片受体具有高度的序列同源性。然而已知的内源性或者外源性阿片配体与ORL1都没有显著地亲和性。ORL1内源性配体孤啡肽(orphanin FQ/ nociceptin)来源于一个以前未曾确认的基因。它的前体前孤啡肽(pro-nociceptin)与前强啡肽具有高度的序列同源性。孤啡肽及ORL1是内源性阿片肽及阿片受体家族新的成员。

    阿片受体在脑内广泛分布，并且在脊髓和外周感觉及自主神经元也发现其存在，ORL1受体在中枢神经系统中分布也非常广泛。阿片受体在心脏、肾上腺髓质、血管、消化道、肾脏等外周组织也存在。ORL1在小肠、输精管、肝、脾中丰富存在。

    阿片受体由结构上相互联系的内源性多肽激活。阿片系统控制对伤害性刺激、应激、奖赏和主动性等的反应，对一些自主功能如呼吸、体温调节、胃肠运动及免疫亦有调节作用。μ受体镇痛活性最强，同时参与呼吸抑制、心率减慢及依赖性等副作用；?受体发挥镇痛作用的同时有明显的致焦虑作用；δ阿片受体镇痛作用不明显。ORL1受体可能参与多种生理功能,其中包括对痛的感觉和调制相关的功能,以及学习、记忆、情绪活动有关的神经功能的调节。

    二、参与诱导缺血耐受的阿片受体

    阿片受体在动物心脏组织已发现有δ和κ两种亚型,μ受体虽在新生大鼠心脏中存在,但在成年动物心脏未予证实。Schultz等在整体大鼠模型上观察到δ受体阻滞剂naltrindole可阻断缺血预适应(ischemic preconditioning ,IPC)限制心肌梗塞范围的心肌保护作用,而μ受体阻断剂beta-funaltrexamine和κ受体阻断剂nor-binaltrophimine对IPC 的作用无影响,μ受体激动剂DAMGO预处理对心肌梗塞范围无影响。

    Kevelaitis等发现DADLE预处理可较好地保持离体心脏舒张功能,减少心肌水肿及心肌坏死,提示δ受体在IPC中的作用。Schultz等在整体大鼠模型上观察到δ1受体阻滞剂BNTX可完全取消IPC的心肌保护作用,而δ2受体阻滞剂naltriben对IPC无作用,且用δ1受体激动剂TAN-67预处理可模拟IPC,产生缩小心肌梗死范围作用，这种作用可被BNTX所阻断。

    应用离体培养的大鼠新皮质神经元发现阿片类物质通过激活阿片δ受体减少谷氨酸诱导的神经元坏死。应用大鼠离体小脑脑片研究吗啡预处理诱导脑缺血耐受发现，这种保护作用是δ1受体依赖性的，能被选择性的δ1受体阻断剂BNTX所阻断，而不被μ、κ及δ2受体阻断剂所阻断。在整体动物亦发现阿片δ1受体参与了低氧预适应诱导的小鼠在致死性缺氧期生存时间的增加。由此推测δ1受体可能是诱发IPC的阿片受体亚型，进一步研究发现κ受体也可能参与心肌IPC。

    三、阿片受体介导心脏缺血耐受的信号途径

    阿片受体介导心脏作用和IPC似乎经同一信号途径。Schultz等的研究表明G蛋白和K＋ATP介导了δ阿片受体激活产生的心脏保护作用。选择性δ1阿片受体激动剂TAN-67可产生明显的心脏保护作用,但会被选择性δ1阿片受体拮抗剂BNTX所阻断,用百日咳毒素(PTX)预处理48h或K＋ATP拮抗剂优降糖预处理30min也能完全阻断TAN-67的作用,这些结果清楚地证实了δ阿片受体对大鼠心脏的保护作用是由Gi/Go蛋白和K＋ATP所介导。
     
    蛋白激酶C(PKC)和酪氨酸激酶(TKs)是IPC介导心脏保护作用的重要细胞内信使。目前发现阿片样物质对这些心脏激酶也有作用。Miki等发现吗啡能明显减小兔离体心脏的梗死区,且该作用能被PKC阻断剂chelerythine所阻断,同一浓度的chelerythine对未经吗啡处理的心脏梗死区无作用。两种选择性PKC阻断剂chelerythine和bisindolemaleimide及TKs阻断剂genistein都能阻断选择性δ1阿片受体激动剂TAN-67和非选择性δ阿片受体激动剂DADLE等减小大鼠心脏梗死区的作用。这些结果表明,阿片受体信号途径与IPC作用途径相似。
   
    Fryer等发现选择性δ1阿片受体激动剂TAN-67在使用12h后已无减小梗死区作用,然而在使用24～48h后却产生了显著的心脏保护作用,并在72h后消失。这些作用可被选择性δ1阿片受体拮抗剂BNTX所阻断,此外也可被K＋ATP非选择性拮抗剂优降糖和线粒体K＋ATP选择性阻断剂5-HD所阻断,这表明δ阿片受体激活也可诱导延迟性心脏保护作用。Wu等的工作表明,κ阿片受体对大鼠心室肌细胞的保护作用具有两个窗口,第一窗口发生于受体激活后的1h内,第二窗口发生于受体激活后的16～20h,κ阿片受体介导的这一延迟的心脏保护作用可被PKC抑制剂所减弱。最新研究表明,κ受体介导延迟性心脏保护作用可能是通过PKC途径导致了热休克蛋白70和90的表达增加而引起。

    四、阿片受体介导脑缺血耐受的信号途径
     
    阿片类物质激活阿片δ1受体，δ1受体通过G蛋白激活偶联的磷脂酶C/D(PLC或PLD),其活性代谢产物二酰基甘油(DAG)又参与激活PKCs,其一可能是PKCs调制线粒体K＋ATP通道，通过线粒体途径发挥预处理保护作用，其二可能是通过PKCs－ERK (extracellular signal-regulated kinase)－Bcl-2(B-cell lymphoma protein-2)途径。Lim等应用线粒体K＋ATP通道阻断剂以及呼吸链电子传递抑制剂部分阻断了吗啡预适应神经保护作用。最近研究发现阿片δ受体激动剂预处理离体培养的原代皮质神经元可激活ERK，使其磷酸化增多，进而使Bcl-2活性增高，抵消或抑制了致死性缺血/低氧期pp38MAPK(phosphorylated p38 mitogen-activated protein kinase)的增加以及细胞色素C的释放，从而产生预处理神经保护作用。进一步的研究发现ERK磷酸化的增多可能是由G蛋白－PKCs通路介导，PKCs的激活进一步激活ERK所致。

    另外有研究发现δ阿片受体是一种氧敏感性膜蛋白，致死性缺血/低氧使神经元表达δ受体减少，细胞损伤增加，而经低氧预适应的神经元δ受体mRNA及蛋白表达水平增加，同时反转了δ受体内源性配体亮氨酸脑啡呔含量的减少，由此产生缺氧预适应保护作用，并且这种缺氧预适应保护作用可被δ受体特异性阻断剂所阻断。

    五、阿片受体介导心/脑缺血耐受的临床应用前景

    阿片样物质在临床广泛应用于手术前后的镇痛,阿片受体尤其是δ受体不仅有止痛作用而且有可能在围手术期具有潜在的心、脑保护作用, 这提示对于预防围术期心/脑缺血损害又有了一种新的药理学手段。例如对于术后认知功能障碍（ POCD）病人，目前尚无切实有效的防治方法。根据吗啡可介导心/脑缺血耐受的药理作用，我们可以探索在麻醉期间应用吗啡来减轻部分由于引起的病人心/脑缺血损害，从而降低部分病人POCD发病率的可行性。北京同仁医院麻醉科相关工作已初步证实吗啡预处理小鼠离体海马脑片可诱导产生脑缺血/低氧耐受，预计下一步的临床研究有可能为吗啡在围术期心脑功能保护方面的作用提供证据，在此基础上可探讨这一方法在围术期心脑功能保护方面的应用价值。