阿片用于临床已有4000余年历史。阿片类药物具有独特的镇痛效应，大剂量使用可产生麻醉作用，增加心血管系稳定性。在滥用阿片类药物，以及随之而来的戒断综合征中均可见到心血管系的剧烈波动，由此导致人们去探讨阿片样物质与心血管系统的关系。分子生物学的飞速发展为研究阿片样物质提供了强力支持，特别是1973年证实了阿片受体的存在，1995年报道阿片物质参与心肌缺血性预适应（ischemic preconditioning IP），提示对阿片样物质的研究工作有了历史性突破。

    1  阿片受体
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    1.1  阿片受体的分类  1976年Martin首先提出并证实存在三型阿片受体，分别命名为μ、κ、σ。1977年Korsterlitz在大鼠输精管又发现一类阿片受体，命名为δ。进一步研究发现σ受体不具备阿片样性质，因此目前公认的阿片受体主要为μ、κ、δ三型。受体结合实验和药理实验表明，μ阿片受体可分为μ1、μ2、μ3亚型；κ阿片受体可分为κ1、κ2亚型；δ阿片受体可分为δ1、δ2、δ3亚型。近年来采用分子杂交方法又分离出一些新受体，其共同特征是不编码的阿片结合部位，即体内找不到与之结合的配体，但其受体核甘酸序列与阿片受体的同源性大于50%，说明仍然属于阿片受体家族，因此被称之为“孤儿受体”(orphan opioid receptor)。
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    1.2  阿片受体在心脏、血管上的分布  Tai等采用选择性激动剂间接结合及直接结合两种方法均发现在大鼠心脏中存在κ受体[1]。Krumins 和Ventura等分别采用不同方法均发现心肌中存在δ受体。最新报道认为心脏阿片受体以δ受体基因为主[2]，且δ1受体激动剂参与大鼠离体心肌缺血预适应（ischemic preconditioning，IP）。在血管壁上的阿片受体主要为κ受体[3]。对离体动脉收缩活动的研究中发现兔耳动脉上也存在δ受体[4]。在心脏及血管壁上尚未发现μ受体。内源性阿片肽是心血管系统重要的调节肽，目前的理论认为主要是μ、κ、δ三型阿片受体在起作用。近年来有关“孤儿受体”对心肌的保护也有报道[5]。

    2  调控途径
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    2.1  中枢神经途径  在脑内调节心血管活动的一些中枢神经核团具有密集的阿片受体，提示阿片肽参与心血管活动的调节。与升压有关的受体主要是δ受体。通过中枢降低心血管交感张力的受体主要是μ和κ受体。进一步研究表明在三型阿片受体中，κ受体对心血管系的中枢性调节作用最强。Shen等发现兴奋海马的κ受体可降低自发性高血压大鼠或孤独隔离诱导高血压大鼠的血压，而兴奋海马的μ、δ受体则无此作用，认为非肽类κ受体激动药是有效的抗高血压药[6]。此外，κ受体还抑制抗利尿激素分泌而引起利尿和降压。μ受体通过镇痛和减轻应激反应，可产生间接减轻心肌损伤及降低血压的效应。Aicher发现在控制交感缩血管功能和心交感紧张活动的延髓腹外侧C1区细胞胞膜上存在着密集的μ阿片受体[7]；在边缘系统、纹状体、下丘脑和中脑导水管周围灰质区的μ受体与镇痛有密切关系。兴奋μ受体可降低儿茶酚胺水平，抵抗应激引起的心肌损害。
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    2.2  外周自主神经途径  阿片受体存在于延髓心血管交感核团、迷走神经背核。内源性阿片肽（脑啡肽和强啡肽）可能通过交感神经和副交感神经的相互作用来调控心血管系统。进一步研究发现，交感神经节的去甲肾上腺素(noradrenaline NE)与脑啡肽共存；在交感神经末梢突触前存在κ阿片受体。使用选择性κ受体激动药可抑制刺激心脏交感神经引起的NE释放，使鼠的心率减慢和心肌收缩力下降[8]。抑制血管壁交感神经，可继发抑制血管平滑肌收缩。
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    2.3  局部体液途径  心肌细胞可合成分泌阿片物质，研究表明在心肌梗死、老化、高血压、心肌病时，心脏的脑啡肽及脑啡肽前体mRNA含量增高。增加cAMP的药物可刺激游离心肌细胞的阿片肽合成。兴奋肾上腺素能神经通过增加cAMP可使心脏阿片物质含量增高。另一方面，交感神经末梢存在阿片受体，激动阿片受体可抑制交感兴奋，提示心脏阿片肽和肾上腺能神经之间存在着反馈环[9]。心脏的阿片物质在旁分泌（心钠素）水平上也参与自主神经的调节。阻断阿片受体可使心肌β肾上腺能受体反应性增强；激动肾上腺能受体可使心肌阿片受体数目增加、亲合力增高。提示内源性阿片肽在自分泌水平上降低心肌的交感兴奋。
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    心脏的阿片肽作为可能的自分泌途径，也许参与了心肌肥厚的病理机制。心肌肥厚的信号传导被认为是新生儿期心肌组织信号传导的回归，新生儿心肌组织中的β内啡肽和蛋氨酸脑啡肽含量远高于成人。高血压、心肌病或运动可引起不同类型的心肌肥厚，在其心肌中的阿片肽含量均显著增高。心脏阿片受体的数量受生理调控，出血性低血压可引起阿片肽结合位点可逆性减少；在自发性高血压大鼠，其δ1阿片受体亲和力升高。提示两者的相互作用可致心肌细胞基因表达发生改变，从而引起细胞及阿片受体的组织分子结构发生改变[9]。现在的观点认为心脏是一个复杂的神经内分泌（阿片肽、神经肽、血管活性肠多肽）和旁分泌（心钠素）器官。心脏除具有泵血功能外，还通过内分泌方式参与并维持机体的自身平衡。

    3  心肌缺血预适应(IP)中的阿片受体及受体后途径
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    3.1  Schultz[10]等发现，麻醉大鼠在IP前10 min或IP后静脉注射纳洛酮，阿片物质的心肌保护作用可被取消，这是有关阿片物质参与IP的首篇报道。纳洛酮取消麻醉动物的IP效应，表明在阿片受体被拮抗时，内源性阿片物质就不能发挥作用，IP效应也随之消失。Naloxone methiodide(纳洛酮的四价盐，不能透过血脑屏障)也阻断麻醉大鼠的IP效应[11]，也说明内源性阿片物质系通过外周阿片受体而起作用。用含吗啡的灌注液灌注离体模拟IP兔心，再用纳洛酮后，吗啡的IP作用消失，进一步说明外源性阿片类物质同样系通过外周阿片受体而产生保护心脏效应[12]。
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    3.2  δ受体拮抗剂naltrindole可取消大鼠心脏使用吗啡后的IP作用。δ1受体激动剂TAN67可模拟IP保护心脏，缩小麻醉大鼠缺血后的心肌坏死面积[13]，而δ1受体拮抗剂BNTX可对抗TAN67的保护作用，δ2受体拮抗剂naltriben则对IP无作用[13，14]。上列实验可有力证明，麻醉大鼠心脏IP减少缺血后心肌坏死面积的作用来自δ1受体的介导。兴奋游离心脏的δ1受体可使心肌处于类似冬眠状态，以至出现心肌麻痹，提示δ1受体兴奋剂在心脏外科中可能有重要的应用前景[15]。
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    3.3  G蛋白跨膜系统是重要的信息传导系统，δ、κ受体与G蛋白耦联。Schultz等采用Gi/0蛋白抑制剂PTX，或ATP敏感钾（KATP），通道阻滞剂格列苯脲，均可取消吗啡和TAN67模拟的IP作用[16]，表明δ1受体通过Gi/0蛋白与KATP通道耦联而保护心脏。δ1受体的其他作用，如镇痛、缺氧时扩张软脑膜血管均可被格列苯脲阻断，说明在中枢神经系统、血管及心脏中的δ1受体都是通过KATP通道而产生效应。过去认为KATP通道开放，减少动作电位平台期时程，使细胞超极化，抑制钙内流，降低细胞机械活动及ATP消耗，从而保护心脏[17]，现在认为线粒体上的KATP通道可能是IP的终末效应器。
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    3.4  对于δ1受体是否通过Gi/0蛋白与蛋白激酶C(PKC)相连参与IP保护心肌问题，还存在争议。PKC为多种受体激动后的共同受体通路。PKC通过对多种酶的激活参与心脏保护：一方面通过核蛋白磷酸化引起基因的表达和转录，对细胞生长起正调控作用；另一方面通过几种方式对细胞生长起负调控作用，例如对细胞膜钙泵和钠/钙交换蛋白的活化，使钙排出到细胞外，降低胞内钙浓度。对家兔使用心脏PKC抑制剂可完全拮抗吗啡的心肌保护效应[18]。离体大鼠心脏PKC激动剂PMA可模拟IP[19],其抑制剂H7则抑制PKC活性可取消IP的保护作用。但是，有的实验并不能证明PKC参与IP,应用PKC抑制剂不能阻断猪和狗IP的保护作用。此外，PKC可加重缺氧性心肌损害。因此，对PKC在IP中的效应还需进一步研究。
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    3.5  局部使用κ受体激动药U50488,小剂量时可抗心律失常，这与AC/cAMP途径有关[20]；而大剂量则诱发心律失常，这与PLC/IP3途径有关。Aitchison 甚至认为κ受体对抗κ受体在IP上的作用[21]。但Xia研究离体大鼠心脏在IP时，发现κ受体内源性配体强啡肽在心肌缺血/再灌注损伤时，其解离常数Kd变小，亲和力增加；经过IP后，亲和力下降，诱发心律失常的作用减弱。这可能是阿片类物质模拟保护心脏的机制之一。

    4  存在的问题和展望
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    4.1  在阿片类物质参与心血管调控方面还存在一些问题有待解决：①运用基因定位突变、构建嵌合受体以及反义技术可以说明阿片受体结构和功能之间的某些关系，但由于阿片受体的功能受到整个受体结构的影响，因此，欲阐明结构和功能的关系必须先搞清阿片受体的三维结构；②寻找作用性强、特异性高、靶向性良好的阿片选择性配体，用于受体的研究和临床；③体内的内源性阿片肽是否可以联合其他参与IP的物质来加强心肌保护；④为减少使用阿片类药物的不便，是否可以选用非阿片类药物激活体内内源性阿片肽物质，或者上调受体与配体的结合，或者作用于受体后的信息传导系统，以做到在停用阿片类药物的同时仍然保留其对心血管的保护作用。
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    4.2  阿片类药物已在临床上广泛应用，对其IP作用的发现，促进了对其心血管作用的研究工作。可以相信，随着分子生物技术的日新月异，阿片受体及其配体的研究工作必将取得新发展，特别在临床心血管疾病处理、心血管外科手术、阿片成瘾的戒毒方面几会获得重大突破。

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