药物滥用(drug abuse)或吸毒成瘾(addiction)是一种危及人类健康，并为全球所关注的焦点问题；它涉及生命科学多个研究领域，以及诸多的社会因素。在我国以阿片类成瘾比较严重，欧美社会除阿片外还流行吸食可卡因等。虽然阿片和可卡因是两种药理作用方式迥然不同的毒品，前者激动阿片受体，后者专一性阻滞脑内多巴胺转运体(dopamine trallsporter，DAT)，但它们却有一个共同的药理作用特征。这就是激活脑内奖赏系统(reward system)，产生强烈的精神满足感或欣快感(euphoria)，使个体表现出对毒品的不断渴求(craving)和觅药行为(drug seeking)，在动物则表现出正性强化行为(positive reinforcing)，即所谓的奖赏效应。这是药物成瘾的始动因素。多次用药(或吸毒)后则导致脑内有关神经部位出现功能和形态的适应性改变。一旦毒品被剥夺，即出现戒断症状(withdrawal symptoms)，如全身疼痛、烦躁不安和行为异常等强烈反应，患者似乎极度痛苦。为寻求解脱或逃避撤药反应，吸毒者往往要求持续用药，此为负性强化效应(negative reinforcing)或称之厌恶反应(aversive effects)。其结果进一步“恶化”神经生物学的相关机制，最终导致对毒品的身体依赖(physical dependence)和精神依赖(psychical dependence)，即成瘾；动物试验亦类同。正是这种欣快感的体验和内在奖赏机制(如正性和负性强化)的存在，构成药物成瘾性的神经生物学基础，也正是这种强烈的心理渴求和厌恶反应的存在，成为药物成瘾稽延不愈的根本原因。

    当前，研究者主要采用三种动物行为学的试验方法，即操作式自身静脉给药(intravenous self administration，IVSA)、自身脑刺激(intracranial self stimulation，ICSS)和条件位置偏爱(conditioned place preference，CPP)，直接或间接地测定成瘾动物强化效应(精神依赖)与各脑区的作用关系。初步公认脑内奖赏或强化系统的主要神经结构为中脑腹侧被盖区(ventral tagmental area，VTA)内的DA神经元及其投射脑区伏核(nucleus accumbens，NAc)所构成的中脑 边缘DA神经系统(即指VTA-NAc DA系统)，是阿片类引起精神依赖(奖赏效应)作用的轴心部位。值得注意的是，阿片类和可卡因都共同作用于该靶区。由脑内DA神经系统介导精神依赖的奖赏活动(如强化动机和行为反应)，成为脱毒后复吸重要的生物学基础。至于阿片类药物所引起的身体依赖，更多的涉及桥脑蓝斑核(locus coreuleus)去甲肾上腺素能系统的作用机制，且已有专门文献讨论。与身体依赖的机制研究而言，现今对精神依赖机制的认识还较少。所以，本文将着重讨论VTA NAc DA系统在阿片成瘾过程中对精神依赖所起的作用，以及阿片长期作用下该系统的细胞和分子水平的适应机制，为阿片戒毒和脱毒后复吸的预防提供新的研究思路。

    一、阿片成瘾与脑内多巴胺系统的关系

    (一)多巴胺(DA)与脑内奖赏系统

    中枢DA神经系统和内源性阿片系统是脑内奖赏机制中的两个重要组成部分(图1．)。生理状态下，前者参与美食、饮水等天然奖赏(natural reward5)的激励特性(incentive propcrties)，如激动、愉悦和惊觉等交感神经功能表现；后者对维持奖赏状态或活力补偿特性(consummatory properties)，以及抑制性的生理反应(如安静、镇痛、抑制自主神经活动等)是至关重要的。刺激DA奖赏系统至少可以获得三种效应：激活运动行为、激励学习和使继发性激励特性的再燃。这些奖赏效应分别与毒品成瘾时的觅药行为、渴求和脱瘾后复吸相关，亦正是毒品精神依赖形成的生理基础。外源性的吗啡和海洛因等毒品同时作用于阿片奖赏系统和DA奖赏系统，产生诱人的欣快感和精神满足感，从而导致心理依赖。新近研究证实，增加脑内DA递质的释放且是动物接受愉快性刺激，促进学习和记忆，建立与奖赏效应相关的条件反射所必需的。阿片和可卡因等毒品均能在不同水平，以不同的方式激活脑内DA奖赏系统，促进NAc的DA释放，产生奖赏效应和精神依赖。

    最近Bechara等(1998)提出阿片的奖赏效应在成瘾和非成瘾状态下可能存在两种不同的作用机制，即急性给药期的正性奖赏效应(非成瘾状态)和戒断期的负性奖赏效应(成瘾状态)分别属于两种不同的作用机制；前者由中脑被盖脚桥核(tegmental pedunculopontine nucleus，TPP)介导，后者由DA介导。另有资料表明，在耐受和戒断期阿片对紧张性疼痛的镇痛效应和奖赏反应与中枢DA系统关系密切。由此可见，阿片依赖状态下脑内DA奖赏系统所产生的适应性改变是成瘾者对毒品持续性渴求和戒断后复吸的重要神经基础。

    目前认为，脑内奖赏系统主要涉及弓状核、蓝斑、中脑导水管周围灰质、中脑被盖脚桥核、中脑腹侧被盖区(VTA)、伏核(NAc)等脑区，还包括海马、杏仁核、下丘脑和前额皮层等与情绪、学习记忆密切相关的结构VTA是脑内奖赏通路中药物作用最敏感部位。由于所有天然性或药源性激励刺激都能最终引起VTA DA神经元所支配的NAc区DA释放增多，并产生奖赏效应。因此，VTA、NAc的DA能投射被公认为成瘾性药物引起奖赏效应共同的最后通路。

    (二)VTA NAcDA系统与阿片成瘾

    (1)VTA DA神经元：VTA和NAc是中脑 边缘DA系统两个重要核团。VTA(A10)是该系统DA胞体的所在区，其投射纤维在NAc和前额皮层(prefrontal corte，PFC)有着密集分布。在生理状态下，VTA DA神经元的活动受到GABA中间神经元的紧张性抑制。研究发现，阿片类药物并不直接作用于DA神经元，而是通过激动GABA中间神经元上的μ受体，抑制该神经元活动，从而解除GABA神经元对DA神经元的紧张性抑制，由此激活VTA DA神经元，使其投射靶区如NAc的DA释放量增加，吗啡拮抗剂则能阻断这种效应。在VTA内注入吗啡或阿片肽均可降低ICSS的奖赏阈，产生与整体给吗啡效应相一致的CPP和IVSA效应。DA受体拮抗剂可阻断阿片依赖动物上述奖赏反应，但这种拮抗效应并不出现在阿片未依赖的动物，因非依赖状态，阿片诱发的奖赏活动是激活TPP，仅与VTA的非DA神经向TPP投射有关。可见，在阿片依赖或戒断状态下，VTA NAcDA神经通路是介导奖赏信息的关键部位，损毁TPP并不能阻断阿片的强化反应。所以，VTA DA神经元及其突触联系是阿片成瘾时DA依赖机制中的重要组成部分。

    (2)NAc靶区：NAc是阿片成瘾又一个极为重要的药物作用靶区。从解剖和功能定位看，NAc不仅仅接受中脑VTA DA神经元的抑制性投射，而且还汇集了PFC、海马、杏仁核等部位由谷氨酸(Glu)能介导的兴奋性传入神经末梢；在DA和Glu等多种神经递质的共同参与下对NAc突触后神经元(主要为GABA能多棘突小细胞)发挥调控作用，使有关学习记忆、情感等输入信息在此过滤(filtering)和把关(gating)，并与基底神经节(如腹侧苍白球、背内侧丘脑等)以及脑干的TPP、VTA、黑质网质区(SNR)等核团构成传出神经联系和反馈环路，参与中枢奖赏效应的精神、运动调节机制。因此，NAc很可能是阿片和可卡因等精神兴奋剂强化作用的最后共同神经结构。

    放射自显影及受体mRNA检测显示，NAc是脑内DA受体密度分布最高的部位之一。人们很早就注意到，将DA释放剂苯丙胺或DA直接注人到NAc内，使大鼠IVSA的奖赏行为明显增强；DA转运体(DAT)抑制剂可卡因对NAc虽无直接效应，但从双侧NAc内给予DA受体掐抗剂或用6 OHDA损毁VTA。NAc的DA神经投射后，能明显地削弱可卡因对IVSA的强化作用。这些研究工作有力地证明，可卡因、苯丙胶等成瘾性药物主要与NAc内DA释放量增加，以及增强脑内DA功能活动的强化效应密切相关。同样，阿片类药物直接注入NAc区能明显增加NAc区DA的释放，诱发IVSA行为，此与阿片类药物的精神兴奋性行为和成瘾性相平行 。若局部给予阿片拮抗剂或海人藻酸损毁NAc神经元均能减弱阿片药物的强化效应。这表明DA是阿片和精神兴奋剂两类药物滥用产生强化效应的共同神经 (主要核团及神经联系)递质。

    (3)非DA依赖途径：有实验证实，无论损伤VTA NAc DA神经投射或阻滞DA受体都不能消除海洛因IVSA行为，提示阿片成瘾还存在非DA神经元的依赖途径。已知，在其他脑区，如海马、下丘脑等部位有局域性脑啡肽旁路，在下丘脑弓状核－中脑导水管周围灰质(PAG)有β－内啡 肽通路，它们均参与阿片类药物的强化效应。此外，兴奋性氨基酸(EAAs)、一氧化氮(N0)、5 HT3和糖皮质激素等均与阿片成瘾的精神依赖活动有关。这表明，阿片类药物和DA系统药物可分别作用于各自不同的突触后受体(如多种阿片和DA受体)，激活VTA和NAc内的共同强化机制，产生奖赏效应；而非DA强化机制在阿片成瘾的产生中是非常重要的。

    二、阿片成瘾与VTA NAc　DA神经系统的药理学

    阿片强化效应与脑内DA和阿片受体亚型的药理作用关系有很多研究　。己知NAc中存在Dl，D2，μ、δ，κ受体，VTA有D2，μ受体分布。实验表明，阿片类和DA能药物可分激活VTA　DA神经元或者直接作用于NAc的突触后神经元上相应受体，却显示出相似的行为动机强化特征（表1）。

    (一)阿片受体亚型

　　阿片类药物激动阿片受体引起强化效应。正如前述，它们可激动NAc、海马和下丘脑等部位的μ、δ受体，产生非DA依赖的阿片奖赏效应，又可激动VTA内GABA中间神经元的μ体，产生去抑制作用，从而兴奋VTA中的DA神经元，由此导致DA依赖机制的奖赏效应。不同的阿片受体在阿片成瘾过程中有不相同的作用，对DA奖赏系统的影响亦有差异。β 内啡肽(END)和脑啡肽(ENk)经阿片μ受体介导，兴奋VTA的DA神经元，增强酪氨酸羧化酶(tyrosinchydroxylase，TH)的活力，促进NAc释放DA3或者直接作用于NAc的μ、δ受体，改变DA神经末梢的释放活动。相反，强啡肽(DYN)可能通过激活NAc的阿片κ受体，引起突触前抑制，从而降低Nac　DA释放，并拮抗生理状态下DA活动增加所引起的反应。研究表明，脑内μ、δ受体的激动作用与阿片药物的正性强化效应相关(如IVSA和CPP)，而激动κ受体则与阿片的负性强化效应(厌恶反应)相一致，上述强化效应和负性强化可被NAc内给予Dl受体拮抗剂所翻转。看来，脑内DA系统在接受阿片受体的调节同时，也对阿片受体的功能表达具有相当的调制作用。

    (二)多巴胺受体亚型

    DA受体有D2样和Dl样两类亚型，D2样DA受体(D２，D3，D４亚型)与药物的强化效应关系更加密切。根据行为实验，D２样受体激动剂(如piribedil)可产生精神兴奋剂样的行为效应，增强穿梭活动(locomotor activation)、定型行为(stereotyped behavior)及其他强化反应(如IVSA)，并降低NAc内脑啡肽前体mRNA的生成量。D2拮抗剂(如haloperidol)则明显阻滞动物自身给药的奖赏效应和减弱条件位置偏爱。D2受体的奖赏效应很可能与药物作用于突触后D2受体有关。因为，在NAc的DA可通过激动突触后D2受体发挥效应，而突触前D2受体的激动却抑制DA神经元的冲动和释放递质，难以诱发自身给药行为；D2自身受体拮抗剂(pimozide)虽然能阻断突触前负反馈系统，增加神经冲动和DA的释放，但作用效力有限，不足以引起奖赏行为反应。新近采用D2受体基因“剔除”(knock out)小鼠的研究试验，证实D2基因缺失小鼠对位置偏爱的吗啡奖赏活动完全被受体抑制，然而，它对吗啡戒断的行为反应并没改变。这表明D2受体在阿片成瘾的行为动机中起关键作用。另一方面，大剂量Dl样受体(Dl、D5亚型)激动剂(如SKF81297等)在猕猴上也可产生强化效应，但早期的工作并不支持Dl受体激动剂SKF38393的自身给药和位置偏爱行为，这可能与它的低亲脂性而很难通过血脑屏障有关。最近的研究证实，高亲脂性Dl激动剂SKF82958和SKF77434均能产生强烈的自身给药行为，且这种作用并不依赖D2的强化机制，Dl受体括抗剂SCH23390则能减弱动物的奖赏效应。上述的工作提示，Dl和D2受体可通过各自不同的受体后传导途径，参与强化效应的调节过程；D１受体可能参与与感觉成分有关的强化反应，而D２受体更多地参与成瘾过程中与觅药行为有关的欣快感。

    实验证明，阿片受体亚型的不同生理功能与DA受体亚型有联系。NAc内给予δ激动剂能诱发DA依赖的运动性兴奋，此作用可为Dl受体拮抗剂所阻滞，但D２拮抗剂不能拮抗之。然而，NAc内给予μ受体激动剂可以抑制运动活动；当6 OHDA损毁VTA　DA神经元或利血平化排空DA后，μ受体激动剂的效应则从抑制作用转变为显著的运动兴奋特征，这表明，中脑边缘DA系统的不同功能状态，对阿片药物的反应性会产生相反的行为效应。

    (三)阿片、DA受体信号转导途径与阿片强化效应的关系

    阿片肽作用于阿片受体引起细胞内信号转导机制，如图3所示。μ，δ阿片受体与Gi／Go蛋白相偶联，抑制腺苷酸环化酶，激活K+通道，抑制电压依赖性Ca2+通道，并通过cAMP和Ca2+依赖的蛋白磷酸化(CaM PKII)途径，调节多种递质受体的敏感性、膜电导性、递质合成、轴突转运和最终的基因表达。但κ受体与Gp PLC蛋白偶联，也会与Gs蛋白偶联(脊髓水平)，表现出与μ、δ不相同的作用性质。

    DA受体属于G蛋白偶联家族。已知Dl受体与Gs蛋白偶联，促进cAMP的形成；D２受体则通过与Gi／Go的偶联，抑制cAMP的形成，此与μ、δ阿片受体的偶联机制相一致。尽管Dl和D2受体的G蛋白偶联有所不同，但Dl和D２受体的激动作用都能获得类似阿片样强化效应；电生理研究结果显示，Dl和D2)z两受体激动剂在NAc均能产生相似的放电抑制效应。已有证据表明，NAc内Dl和D2受体的mRNA由不同神经元表达，并与不同神经肽共存，分别组成GABA／SP／DYN(D1)和GABA／NT／ENK((D２)的传出通路。最近通过受体共定位技术发现，Dl，μ、δ受体在NAc共表达。当百日咳毒素(pertussis　toxin，PTX)不可逆地选择性阻断NAc区Gi／Go的作用，可阻止海洛因和可卡因的IVSA行为，降低VTA注射吗啡诱导的强化效应；同样地，霍乱毒索 (cho1era toxin，CTX)不可逆地激活Gs蛋白，活化cAMP依赖性PKA，也可以阻断吗啡或可卡因强化效应的产生。由此可见，D2受体和μ、δ阿片受体的强化效应都是由Gi／Go蛋白介导的，Gs蛋白也参与了奖赏强化机制的调节(图3)。同样表明，Dl，D2受体亚型与阿片受体亚型在细胞水平的共存现象；两类受体在强化反应中有着共同的信号转导联系，以及功能表达的相似性。因此，G蛋白、cAMP以及蛋白磷酸化作用的改变被认为是阿片及其他成瘾药物强化效应最终的共同细胞内机制。

    三、VTA NAc DA系统对阿片成瘾的细胞和分子适应机制

    精神依赖是阿片成瘾的关键性因素。人们注意到，阿片戒断后，患者对药物渴求的持续时间远远长于戒断期躯体功能紊乱的持续时间，提示药物成瘾的躯体依赖和精神依赖(动机症候)可能分别由不同的脑区调节。比较一致的观点认为，蓝斑核的功能适应性改变与躯体依赖的程度密切相关；而精神依赖(如成瘾时的动机表现)则主要与强化作用相关脑区(如VTA和NAc)长时程的适应性变化有关。行为试验研究已经证实，VTA-NAc DA通路的适应性改变可增敏药物的强化过程(敏感)或拮抗强化过程(如耐受和厌恶)。目前尚不清楚这种强化过程如何触发动物对药物的渴求行为，但大家公认，长期用药使VTA　DA神经元及其NAc区的细胞和分子水平的适应性变化，是药物成瘾时表现的行为增敏、耐受及厌恶反应的重要神经基础。

    (一)VTA　DA神经元的适应

    (1)细胞机能适应：慢性给予阿片可引起VTADA神经元生理生化的适应性改变，主要表现为：TH水平的诱导增加，AMPA　Glu Rl，NMDA Rl谷氨酸受体亚型选择性上调，而其他G1u受体亚型并不受给药的影响。此外，由于阿片类药物所造成的过度刺激，会使VTA　D２自身受体低敏，伴随自发放电活动增强和DA递质释放的增加，这与TH活性的改变相一致。D2受体低敏(非D2受体下调所致)是由于D2受体偶联的Gi／Go蛋白亚单位的减少，导致膜功能改变的缘故。另一方面，长期应用阿片还可以引起VTA区GABA能神经元内cAMP途径的适应性上调，因此停药后，GABA发生反跳性释放增多，进一步抑制VTA区DA神经元的活动。需要强调的是，VTA内TH和G1u受体亚型等生化适应反映出戒断状态时VTA神经元生理功能的调整。这种改变必然导致与此相关行为动机的适应性变化，成为阿片强化效应复杂机制的重要组成部分。最新的研究发现，将带有G1u Rl编码的单纯疱疹病毒直接注入到VTA，可诱导Glu Rl表达，易化吗啡自发活动和强化效应，而病毒诱导的G1u R２表达，并不能产生这些行为改变。进一步说明，细胞和分子水平的适应性变化与药物成瘾的特定行为之间有着内在的联系。

    (2)细胞形态适应：长期应用阿能选择性“损伤”或“毒害”VTA DA神经元，造成组织结构的明显改变，应予特别重视。VTA DA神经元形态特征的适应性变化主要有：①VTA内三种神经纤维丝蛋白(neurofilament protein)NF200，NFl60和NF68的含量明显降低，这种神经纤维丝的减少必然伤害VTA至NAc区的轴浆运输，影响TH向NAc的输送，使NAc TH磷酸化程度和活力降低，导致NAc DA合成水平的下降；此外，神经纤维丝的减少，使细胞骨架受损；②VTA DA神经元个体萎缩，树突减少，而非DA神经元的形态末见改变；②VTA胶质纤维酸性蛋白(glia1 fibrillary acidic protein，GFAP)和α中间粘连蛋白(α-internexin，NF 66)的水平增加。上述结构的改变可看作阿片对DA细胞急性激活作用的负性补偿反应或神经损伤，也是导致NAc神经元适应性改变的重要因素；因为VTA DA神经元的损伤必然削弱它对NAc神经元的支配作用，诱发后者发生相应的生化和功能变化(详见下面)。值得强调的是，这种损伤作用(或适应机制)不发生在黑质的DA神经元，也不在VTA的非DA神经元，所以有较高的选择性和组织敏感性其内在机制有待研究。

    阿片成瘾时，VTA组织形态和生化功能的适应性改变是很独特的，而是非成瘾性药物所没有的。尤其是阿片成瘾并不引起VTA的非DA神经元的形态变化。这种特有的损伤作用很可能是阿片药物引起精神依赖和厌恶状态的根源。这种形态损伤特征从一个侧面反映或支持了吸毒者是一种“病人”的观点。有鉴于此，有人提出神经元重塑(remode1ing)理论，即药物滥用过程中与奖赏相关神经元发生适应性的改变，从而造成神经系统电生理、神经网络、神经免疫和基因调控乃至精神行为的一系列变化和戒断期的长程效应(long-term effects)。认识VTA DA神经元重塑的本质有利于阐明药物成瘾的病理机制。因而，我们认为，在研究戒毒或脱毒后复吸的预防时，应强调对VTA DA神经元可塑性(p1asticity)的探索，用药物或其他手段阻止或逆转神经元的损伤，是发展戒毒治疗的一个新思路。

    (3)防治对策：基于上述论点，已有研究报道，VTA DA神经纤维丝相GFAP的合成受到多种神经营养和生长因子的影响。在VTA内，局部慢性给予脑源性神经营养因子(BDNF)或神经营养因子-4(NT-4)，可以阻止吗啡诱导的VTA内TH和GFAP水平增加，以及NAc内cAMP系统的活性增强。脑外信号调节激酶(extracellular signal regulatedkinases，ERK)是BDNF和VTA其他相关神经营养因子作用的主要效应物。新近研究结果证实，吗啡长期作用能明显延长VTA内ERK磷酸化状态和催化活性。这种诱导效应可直接导致某些适应性改变，如TH活性的增强。然而，慢性给予BDNF能降低ERK的免疫活性，并阻止吗啡诱导的ERK活性增。这表明NGF能有效的对抗吗啡所引起的VTA DA神经元萎缩的适应性变化，具有神经元保护功能。同样也预示着DA神经元功能恢复的可逆性。这将为阿片成瘾的治疗提供极有益的启示。此外还发现，长期给予吗啡能选择性降低VTA的胰岛素样生长因子I(IGF 1)，而毗邻的黑质区并无此变化。所以，这些VTA结构蛋白和生长因子的改变，可能是阿片适应的重要环节，也就可能成为戒毒防治和对VTA DA神经元进行可塑性研究的突破口。

    (二)NAc神经元的适应性变化

    NAc是阿片类药物作用的另一重要靶区。GABA神经元是NAc内主要的靶细胞，并接受DA和G1u神经的投射。长期给予吗啡后，既增加NAc神经元cAMP PKA系统的活性，并能降低阿片受体信号转导相偶联的Gi／Go α亚单位数量；后者进一步导致cAMP-PKA系统对阿片作用的反应性下降，从而间接增强该系统的活性。这种适应反映了阿片持久性抑制cAMP PKA系统活动，诱发细胞内环境出现稳态的补偿性反应。G蛋白-cAMP-蛋白磷酸化活性的上调是药物滥用对VTA NAc DA系统影响的共同适应性机制，也是成瘾药物为何有交互敏感的药理作用特性的原因。

    有趣的是，反复应用吗啡或可卡因后，并不引起NAc出现与VTA相似的形态结构变化，仅表现出突触后神经元Dl受体(主要在GABA神经元上)的长时程超敏(1ong-term supersensitivity)。这种超敏可能是由于上述VTA DA神经元功能和形态改变的继发效应，例如VTA神经纤维丝蛋白的减少和TH往NAc转运量的下降，使NAc内DA神经末梢的DA合成和释放量减少。已证明，当NAc内DA神经末梢的功能降低和NAc神经元cAMP水平的增高，能易化Dl受体的超敏。Dl受体超敏的特征是胞内信号转导水平的上调，而受体密度改变甚少。Dl受体的长时程适应，可能是戒断后动物对药物产生持续性渴求行为(craving)的重要因素。然而，D2受体与Dl受体有所不同，长期使用吗啡或可卡因，使NAc内D2受体密度上调，这种适应可能与NAc Gi／Go蛋白减少有关。目前，对NAc在阿片奖赏效应和精神依赖形成中的重要性已得到共识，但现有资料尚难解释NAc的这种分子适应性改变(如Dl受体超敏、cAMP系统上调等)与奖赏行为或厌恶反应的内在联系，不像蓝斑核在介导身体依赖性方面那么清楚。NAc是由多种细胞组成，并有广泛的输入、输出神经联系，神经元之间的多重交互影响，使得药物奖赏(强化)机制变得复杂。因此，深入研究NAc中特殊细胞类型在药物成瘾机制中所起的作用，是神经药理研究的一项重要内容。

    四、结语

    阿片成瘾是脑内DA奖赏强化结构和阿片奖赏强化结构对成瘾性药物作用的一种适应性反应。其中，阿片精神依赖的产生与VTA-NAc DA神经系统的功能和结构的适应性改变更为密切相关。长期应用阿片后，可使VTA，NAc等脑区出现细胞水平的生化和生理功能状态的变化；并造成VTA的DA神经元特有的组织结构的改变(损伤)。这可能是阿片成瘾最有说服力的病变证据，将成为今后研究阿片成瘾关键性的神经生物学基础。所以，深入研究和探索VTA NAc DA元可塑性的可能性及其受体后效应的适应性改变，将有助于改善阿片戒毒的治疗及复吸的预防。依托我国丰富的中草药资源，从天然产物中寻找能够恢复VTA DA神经元的功能的有效物质，将是防治和研究阿片成瘾及复吸的核心。