药物依赖（drug dependence）是一种严重危害健康的社会问题，它使社会付出巨大的人力和财力。上世纪８０年代中、后期，在我国毒品以海洛因为主。９０年代中期以来，冰毒、摇头丸等苯丙胺类兴奋剂（ＡＴＳ）从无到有，迅速蔓延，已播及全国３１个省市。２０００年登记在册的吸毒人数已达８６万，１０年间增长了１１．３倍。由于滥用的药物都是神经活性物质，能改变脑递质的功能，故药物依赖过程涉及脑功能的改变。而当前可采用的治疗手段对大多数药物成瘾者仍然达不到预期的效果，对药物依赖发生过程的脑神经组织的适应性变化的研究将导致更为有效的治疗方法和策略的出现。

　　药物依赖是慢性、复发性脑疾病，主要表现为强迫性药物使用，即成瘾者失去了对药物寻觅和摄取的控制。药物依赖的形成因素繁多，形成药物依赖是许多因素交互作用的结果，最主要的是药物与人这两方面的重要因素。药物与机体相互作用，使中枢神经功能发生适应性改变从而产生依赖性。依赖性包括精神依赖性和躯体依赖性，一般认为，凡是依赖性药物都有精神依赖性，而身体依赖性在中枢神经系统抑制性药物（吗啡、乙醇、巴比妥酸衍生物）中表现较强，中枢神经系统兴奋性药物（兴奋剂、可卡因）不产生身体依赖性［1］。为了便于分析理论，本文从药物依赖形成的脑内主要作用位点及其分子机制加以探讨。

　　1  药物精神依赖的形成过程

　　1．1  奖赏机制  对成瘾性药物依赖性机理的研究，在行为、神经生化、细胞、分子水平上都有所进展。虽然依赖性药物在化学结构、急性作用的靶位有很大不同，急性药理效应也很不一样，但有导致滥用而最终发展到成瘾的共同重要特征，即奖赏效应或强化作用。这些药物通过不同靶位激活脑中的奖赏中枢-中脑边缘多巴胺系统（mesolimibic dopamine system,MLDS）。脑内奖赏或强化系统的主要结构中脑-边缘多巴胺神经系统是阿片类引起精神依赖的轴心部位，且是阿片强化效应的最后通路。这种激活包含增加中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area,VTA）多巴胺（DA）神经元的放电及随后增加释放DA递质到伏隔核（nucleus accumbens,Nac）和额叶皮质（prefrontal contex,PFC）等边缘前脑的其他区域［2］。中脑-边缘系统中DA奖赏回路（强化回路）主要由VTA、NAc和杏仁核等构成。该回路可分成3个组成部分：第一部分是可以被电刺激激活的前脑内侧束下行有髓神经纤维，这些神经纤维投射到VTA。第二部分是VTA内通过前脑内侧束投射到边缘系统和皮层的DA能神经元胞体，是中枢奖赏通路药物敏感部位，这些DA神经元纤维终止于NAc。第三部分是NAc内DA神经元，还包括少数内啡肽能或γ-氨基丁酸（GABA）能神经元，这些神经元进一步投射到苍白球（VP）或通过VP投射到其他脑区，在生理状态下，VTA内DA神经元的活动受到GABA中间神经元的紧张性抑制。由此增加VTA内DA神经元活性，使其投射区NAc内DA释放量增加，从而强化吗啡的行为反应，并产生奖赏效应，吗啡拮抗剂可以减弱这一效应［3］。Leite-moris［4］等人试验发现GABA受体存在于VTA内DA神经元上，调制中脑-边缘系统中DA神经元的活性，GABA受体激动剂可抑制70%吗啡的运动增强效应，可能通过抑制DA神经传递而实行电生理试验证实吗啡依赖大鼠觅药行为与VTA内DA神经元电活动直接相关。

　　VTA的主要传入纤维有来自前额皮层、杏仁核和海马谷氨酸能神经元投射，同时还接受来自中脑被盖背外侧核胆碱能神经元投射［5］。VTA区域多巴胺神经元上主要含有代谢型和离子型谷氨酸受体（其中包括NMDA、AMPA受体）和胆碱能受体（包括烟碱和毒蕈碱M5受体），M5受体是存在于VTA多巴胺神经元上唯一的毒蕈碱乙酰胆碱受体，对多巴胺神经元调控释放多巴胺神经元起了重要的作用［6］。兴奋谷氨酸受体或胆碱能受体均可引起VTA多巴胺神经元释放增加。VTA的主要传出纤维在伏核区域与中等大小棘状神经元（主要是GABA神经元）形成突触联系，分两路投射至中脑黑质网状区和苍白球［5］。阿片慢性给药能够引起VTA的酪氨酸羟化酶（TH）水平升高［7］。因为TH是儿茶酚胺合成的限速酶，因此，TH的升高导致VTA中DA合成增多、VTA神经元活动增强。在VTA神经元上有D2受体，与Gi耦连，属于自身调节受体，VTA中的DA合成增多，以及Gi降低等因素，使D2受体的敏感性降低，负反馈抑制作用减弱，最终造成VTA中DA释放短暂升高的现象。后来发现，吗啡和可卡因慢性给药引起相同的底物蛋白发生变化，Nestler等将这些底物蛋白命名为“受吗啡和可卡因调节的磷酸蛋白（MCRPPs）”。TH、MCRPPs-165、66、62等就是其中的几种。阿片急性给药并不引起这些MCRPPs的变化，只有慢性给药才出现这种变化。MCRPPs的变化也有区域特异性，只在VTA-NAC通路出现，而在黑质、尾壳核等部位不出现。慢性阿片处理可使VTA中MCRPPs-165、66、62这些神经纤维蛋白减少，而神经胶质细胞增多。神经纤维蛋白是维持神经元形态和轴突转运功能的重要物质，它的减少必然导致神经元胞体减小，并使TH从VTA到NAc的轴突转运减少,TH在VTA蓄积，在NAc减少［8］。这样，NAc中的DA合成减少。但随后NAc中突触前膜的DA转运体（dopamine transporters,DAT）也减少，造成了停药后NAc突触间隙DA浓度的持续升高。因此，DA在NAc的变化是先降低后升高。从一定意义上讲，VTA这样的适应性改变是一种神经损伤，VTA内给予神经营养因子（金路捷）和其相关的其他神经营养因子，可抑制由吗啡引起的VTA内TH升高现象和NAc内cAMP上调现象［9］。

　　实验研究发现，成瘾者在遇到与他们以前用药有关的人物、地点或暗示时，发生恢复觅药和用药行为，如果改变环境复发的可能性降低［10］。动物和人体实验研究都表明，能唤起复吸行为的药物都可以增强中脑奖赏通路DA的功能，而DA类药物同样可以再次诱发实验动物对药物的渴求，就像海洛因吸毒者再次吸一次海洛因一样。很早就有研究表明直接为注射苯丙胺到NAc促进其DA释放可以再次唤起对海洛因的觅药行为（Stewart  J,et  al,1988），而注射到其他阿片受体丰富的脑区则无效。相反，DA拮抗剂可以阻断海洛因、可卡因和苯丙胺的引燃效应。这些结果表明药物诱导的NAc内的DA释放是阿片类药物和中枢神经兴奋剂的引燃效应的必要和必然条件［11］

　　1．2  药物依赖相关的递质系统

　　1．2．1  多巴胺  多巴胺参与中脑纹状体运动机能及中脑边缘皮质层对情绪、认知等精神机能的调节。多巴胺受体分为活化腺苷酸环化酶（AC）的D1受体家族（D1及D5）和抑制其活化的D2受体家族（D2和D4）），两者对AC起相反的调节作用，并在脑区有不同的定位。研究表明中脑边缘系统多巴胺神经通路，特别是伏隔核D1受体与依赖性的急性作用机制有关。急性给予兴奋剂及可卡因，可使多巴胺增多，多巴胺与D1受体结合后，活化AC，使cAMP增高，cAMP活化cAMP依赖性蛋白激酶，从而使cAMP效应元件结合蛋白（CREB）磷酸化，磷酸化的CREB与cAMP效应元件（CRE）相结合，能促进靶基因的表达［12］。D1拮抗剂对可卡因依赖性的形成有抑制作用，去除D1受体的小鼠对可卡因几乎没有反应，表明D1受体与药物依赖性的形成有关。同时CREB缺损小鼠对阿片受体的敏感性降低，对兴奋剂及可卡因不产生依赖性，表明D1受体激活后的信息传递通路在药物依赖形成中起重要作用。随着研究的进展，CREB在药物依赖形成过程中的作用也越来越明确。David W.Self等［13］对D2受体在诱导可卡因的觅药行为作了深入的研究，认为可卡因的觅药行为是由D2类受体介导的。另有资料表明，D2受体激动剂嗅隐亭能够有效地恢复大鼠对海洛因或可卡因觅药行为；Maldonado等［14］ 利用基因，敲除技术获得的多巴胺D2受体缺乏小鼠，未表现出任何与吗啡相关的条件性位置偏爱。多巴胺D2受体阻滞剂舒必利能阻滞与吗啡相关的条件性位置偏爱。这表明D2受体在阿片类药物的渴求效应中也起重要作用。在可卡因成瘾的研究中，人们使用针对D3受体的DA部分激动剂BP - 897取得很好的结果针对大鼠的研究发现，BP - 897可以抑制大鼠在暴露于提示物时的觅药行为［15］。作为部分激动剂这种药物可以刺激D3受体,产生一定效应,但又不至于产生愉悦感，因此不会产生觅药行为。

　　1．2．2  谷氨酸递质  谷氨酸递质多存在于皮层、海马、杏仁核等区域，并投射兴奋性纤维到VTA,NAc等与药物奖赏效应密切相关的中脑核团。Koyuncuoglu［16］等的研究显示吗啡依赖大鼠脑NM DA受体显著上调。Peakman［17］等以单纯疱疹病毒为载体，把AMPA受体亚单位GluR2的基因微注射入NAc引起小鼠GluR2表达增多,与对照组相比，这些小鼠增强了低剂量可卡因引起的奖赏效应。研究发现无论哪种刺激形式复吸的发生都依赖于前脑皮质的神经递质转运［18-19］。在自身给药模型中，给予AMPA受体激动剂而非生理盐水替代可卡因可恢复大鼠的压杆行为。几种非选择性AMPA受体拮抗剂在不同的神经元模型上影响阿片或其他前额皮质（mPFC）电压依赖性N a+’通道阻断剂或CABA受体激动剂失活,则由应激、可卡因相关线索或可卡因自身诱导的复吸也被阻断;微透析发现，药物和应激诱发的复吸都可以使纹状体核部的谷氨酸释放。单纯用θ波电刺激含谷氨酸能纤维的海马腹侧下脚，就可引起可卡因复吸。其中电刺激诱发的长时间伏隔核多巴胺释放是觅药行为产生的必要条件，而伏隔核多巴胺释放增加又离不开腹侧被盖区谷氨酸的传递。实际上，若电刺激成瘾模型大鼠海马的谷氨酸丰富区，会通过所谓的“复吸回路”引起动物对可卡因的强烈渴望,而刺激其他脑区如中间前脑束(多巴胺丰富)等则无效。神经解剖研究也表明:在PFC和NAc多巴胺能和谷氨酸能神经末梢的位置紧邻并支配同一突触后神经元，抑制PFC神经输入，不但阻断了复吸，同时也抑制了伏隔核谷氨酸的增加，提示这两个递质系统相互作用，共同调节成瘾行为。以上从不同角度说明了谷氨酸及其受体(主要为NMDA受体和AMPA受体)在成瘾行为的神经可塑性中起重要作用。

　　因为边缘系统的核团较多，因此，调控阿片精神依赖性的部位肯定不只局限于VTA、NAc。行为学研究表明，腹侧苍白球、杏仁核、海马、下丘脑、被盖脚桥核等部位也参与药物的精神依赖性。但在分子水平上对这些部位的研究远没有对VTA、NAc研究的清楚。实验也发现，阿片慢性给药使杏仁核和丘脑的AC、PKA活性增强［20］。下一步应注重研究其他部位分子水平上的变化，并阐明与NAc的关系。

　　2  药物身体依赖的形成过程

　　蓝斑核（locus coeruleus,LC）位于第四脑室底部，是脑内最大的去甲肾上腺素能神经核。已经证实，LC是最重要的阿片类受体依赖型的调控部位。阿片戒断时LC的放电频率大幅度增强，向LC内注射阿片拮抗剂可诱发戒断症状，且比脑室内给药产生的戒断症状更严重。而毁损LC可减轻阿片戒断症状［21］。阿片类药物急性给药，能抑制LC的AC活性，使cAMP、cAMP依赖性蛋白激酶（PKA）水平降低，在电生理则表现为LC放电速率减弱。阿片类通过激活内向整流K+ 通道和抑制一种非特异性阳离子通道（该通道对Na+具有较强的通透性），使LC神经元K+外流增多，Na+内流减少，神经元处于超级化状态，放电速率减弱。两者对Na+通道的调节作用是通过抑制cAMP的途径来实现的。这可能是阿片急性给药时抑制LC的机制所在［22］。阿片慢性长期给药，LC神经元出现耐受现象，表现为LC神经元放电速率逐渐恢复到原有水平，用纳洛酮催促可使LC神经元放电速率大大增强。阿片慢性给药时，发现腺苷酸环化酶（AC）、cAMP、PKA和某些底物蛋白如TH磷酸化水平也升高［23］。

　　阿片慢性给药时，LC的cAMP系统上调至少部分代表了阿片耐受、依赖、戒断的生化机制。以下几点支持这一观点。第一，从阿片依赖大鼠脑分离的LC放电速率比对照组高出2倍之多，因为分离的LC切断了与其他核团的纤维联系，因此可以肯定，这种速率增高是由于对阿片依赖的LC神经元内在兴奋性提高所造成的［24］。第二，从阿片依赖大鼠脑分离出的LC神经元在电生理上对cAMP类似物表现出超敏现象，这种超敏是由于阿片依赖期间cAMP系统上调所致［24］。第三，阿片戒断期间，LC的G蛋白、AC、PKA改变后的恢复时间与LC放电频率和动物阶段行为的恢复时间相平行［23］。第四，给予能升高cAMP的磷酸二酯酶抑制药，可使正常大鼠产生类似于吗啡的戒断症状，并能加重阿片的戒断症状。这些实验都证明阿片慢性给药上调LC的cAMP系统代表了阿片身体依赖性的一种机制。

　　药物依赖性的基础神经生物学的研究由于有准确复制人的药物成瘾的重要特征的动物模型，使得鉴别在成瘾疾病中发挥重要作用的特定脑区成为可能。现已基本明确脑中蓝斑核对阿片药物身体依赖性有重要作用，中脑边缘多巴胺系统是参与药物成瘾重要临床特征的寻药行为的重要脑区。依赖性虽然区分为身体依赖性和精神依赖性，并且还发现了不同的调控部位，但阿片类慢性给药时，在胞内信息转到通路上的改变确是相似的。G蛋白、cAMP系统、蛋白磷酸化水平上都出现了适应性改变，这些特定脑区的生化改变构成了阿片类药物耐受、依赖和戒断的基础。

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　　1 齐齐哈尔医学院精神医学与心理学系（闫凤武）

　　2 浙江师范大学教育学院（赵阿勐）

　　3 沈阳 中国医科大学精神医学专业研究生（吴凡）