一、谷氨酸分布

    谷氨酸是哺乳动物和人脑内含量最高的游离氨基酸，其浓度超过牛磺酸、谷氨酰胺和天冬氨酸3～4倍。在脑区以皮层、尾壳核、苍白球、小脑等含量高。谷氨酸在脊髓上的分布有较大差别，背根的谷氨酸多于腹根，背部灰质多于腹部灰质。因此，有人认为谷氨酸是初级传入纤维的兴奋性递质。

    二、谷氨酸体内合成的4条途径

    1、α-酮戊二酸经过转氨酶产生Glu；

    2、α-酮戊二酸经过谷氨酸脱氢酶逆反应产生Glu；

    3、鸟氨酸在鸟氨酸转氨酶的作用下生成Glu；

    4、谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的作用下水解成Glu。神经元合成的Glu既为神经递质，又是物质代谢的中间产物。

    三、脑内谷氨酸合成与代谢

    1、合成 同位素示踪实验表明：（1）脑内谷氨酸合成的原料是葡萄糖，它来自血糖。（2）葡萄糖进入脑细胞后先转变成α－酮戊二酸(α－KG)，后者可在谷氨酸脱氢酶的催化下转变成谷氨酸，亦可经转氨酶作用生成谷氨酸。

    2、代谢 Glu是中枢神经系统主要的兴奋性氨基酸递质，储存于突触前囊泡内,当神经末梢发生膜去极化时，通过胞吐作用释放。正常情况下，跨突触前膜内外Glu浓度相差达1万倍。生理状态下，Glu对神经细胞的兴奋作用短暂，导致神经细胞去极化，产生兴奋性突触后电位。当细胞外间隙中Glu病理性增多时，通过与相应受体结合可导致神经元损害。

    3、脑中谷氨酸代谢特点

    脑中游离氨基酸以谷氨酸(Glu)含量最高，它比其在血浆中的浓度要高出200倍以上。谷氨酸、谷氨酰胺(Gln)和γ氨基丁酸(GABA)三者含量总和约占脑中游离氨基酸总量的一半。在脑的氨基酸代谢中，谷氨酸占重要位置。谷氨酸难以通过血脑屏障，脑内谷氨酸来源于自身的合成。

    四、谷氨酸受体分类

    1、NMDA受体

    NMDA受体是由NR1和NR2组成的异聚体，由一个离子通道及数个调节部位共同组成的一个复合体。此受体广泛分布于中枢神经系统,在大脑皮层,海马、纹状体、隔区及杏仁核密度较高,选择性地被NMDA激活。竞争性拮抗剂包括LY274614、AP-7等；非竞争拮抗剂有MK801、PCP、美金胺等；NMDA受体兴奋时可触发长时程突触增强(LTP)效应,与学习、记忆等有关。

    2、AMPA及KA受体

    AMPA及KA受体兴奋均可引起Na+内流,介导快速兴奋性突触反应,在突触反应中对NMDA受体起辅助作用。

    3、代谢型GluRs（mGluRs）

    过去认为Glu仅作用于iGluRs,近10年来发现Glu亦作用于mGluRs。mGluRs是一个G蛋白偶联受体的家族,它含有8个亚型,根据其片段的相似性分为3组。目前mGiuRs的分子克隆研究已超前于受体的药理学鉴定及生理功能研究,高选择性的受体拮抗剂对研究具有重要意义。

    五、谷氨酸与阿片类身体依赖

    LC内NA神经元高兴奋性是阿片类戒断时特征性表现之一,它与戒断症状的产生具有紧密的联系。

    LC内NA神经元兴奋性增高的原因目前多数认为以外来兴奋传入增多为主,且可能是由EAAs介导的。

    Aghajarliarl,Zhang等均发现吗啡依赖大鼠在纳洛酮(naloxorle)或纳曲酮(ruhrexone)催促戒断时LC内Glu浓度明显增高,且Glu水平与戒断症状强度具有相关性。

    LC局部Glu增高直接参与戒断反应的有力证据是:将Glu直接注入阿片类依赖大鼠脑内可引起与纳洛酮催促戒断类似的身体戒断反应,且两者之间存在量效关系。

    又发现将Glu或纳洛嗣分别微量注入阿片类依赖大鼠,LC均能引起类似的身体戒断反应并存在量效关系,但如同时给予H-7(一种CAMP依赖蛋白激酶及蛋白激酶C抑制剂)则戒断反应被阻断。

    上述研究结果提示:阿片类依赖戒断时LC局部Glu增高可能是戒断症状表达的共同机制之一, Glu的快速释放可能是催促戒断的关键因素。

    六、鞘内注射毒蕈碱乙酰胆碱受体（m1-2）反义寡核苷酸对PAG微透析液中谷氨酸释放影响的实验

    PAG微透析液中的谷氨酸测定，应用高效毛细管电泳激光诱发荧光法测定谷氨酸浓度。

    七、谷氨酸受体与阿片类身体依赖

    在各类GluR中,NMDA受体与阿片类依赖的关系得到普遍重视和广泛研究。研究表明：NMDA受体拮抗剂如MK801、NPC17742、LY274614、LY235959,右旋美沙酚(dextromethorphan)等均能阻止甚至逆转啮齿类对吗啡的耐受性。将NMDA受体拮抗剂在催促戒断前全身给药，可确切抑制大鼠以及人类身体戒断反应的表达。将MK801与吗啡同时给药可减轻戒断反应,提示NMDA受体拮抗剂可阻止阿片身体依赖的形成。有研究发现阿片类依赖时，LC存在NMDA受体的上调,此种上调被认为是阿片依赖时局部Glu释放减少的代偿机制。

    八、吗啡依赖大鼠脊髓和脑干NMDA受体表达的研究

    1、腹腔注射NMDA受体拮抗剂MK-801对吗啡戒断症状的影响

    2、鞘内注射NR1A 反义寡脱氧核苷酸对吗啡戒断症状的影响

    3、脊髓和脑干NR1A 、NR2A和β-actin mRNA的RT-PCR 产物的琼脂糖凝胶电泳图谱，实验结果提示：M受体、NMDA受体和NO-cGMP途径之间在吗啡戒断时存在内在的调节通路。

    九、AMPA受体和mGluR与阿片类身体依赖

    过去对AMPA受体在阿片类身体依赖中的作用研究较少,目前发现AMPA受体拮抗剂LY215490、LY293558等均能抑制小鼠戒断症状表达。曾有研究报道mGluR可减轻吗啡依赖戒断反应，但其作用研究不多。

    十、NMDA受体拮抗剂与阿片类药物精神依赖性

    阿片类药物的奖赏效应是阿片类药物产生精神依赖性的重要因素。多种受体及相应配体参与阿片类药物的奖赏效应。越来越多的研究表明,NMDA受体参与介导多种药物的奖赏效应。包括对阿片类药物诱导的奖赏效应的影响。

    已有实验表明：非竞争性拮抗剂MK801、PCP、美金胺、苄哌酚醇、依利罗在、MRZ2/579等。竞争性拮抗剂NPC17742、L-701324、犬尿烯酸等均可以抑制吗啡诱导的条件性位置偏爱(CPP)的建立和表达。