一、多巴胺（DA）通路的作用

1、奖赏机制

在以往的20余年中，人们对中脑DA系统进行了比较深入的研究，发现多数依赖性药物（除苯二氮卓类外）均会增加DA水平。人们认为，中脑伏核的DA水平升高在介导药物所致的奖赏效应或正性强化效应中起关键作用，关于这方面的证据仍然在为断增加。比如，研究发现，对缺乏D2受体的小鼠，酒精、吗啡就不会产生奖赏效应。Volkow等则通过对使用可卡因或哌醋甲酯的人进行神经影像学研究发现，DA水平的升高与欣快及愉悦感相关。有趣的是，在从未服用过哌醋甲酯的个体中，D2受体水平低下者服用哌醋甲酯后会产生愉悦感，而D2受体高者则出现不舒服的体验。这一结果给人们提供一些线索，为何在用药的人群中会出现不同的体验，有的人在用药之初就出现愉悦感，倾向于重复使用，而另一些人则产生不舒服的感觉，因而浅尝辄止。

2、预期心理与或断症状

DA在药物的预期心理中起关键作用。Schultz通过一系列设计良好的实验，发现可以通过训练使灵长类动物将某一提示物与愉悦体验相联系，然后不给予食物只给予提示物，动物的DA活性也显著增加。但如果接下来不给予食物，则DA功能会降低。据认为，DA功能降低与负性情绪相关。由此推论至人，可以理解某些成瘾者暴露于某些提示物，而此时如果没有毒品，成瘾者就可能感到情绪恶劣，而这种情绪会使患者产生觅药的动机。

研究发现，很多成瘾者在戒断症状出现时或停药后短期内均出现DA功能降低的情况。针对阿片类、可卡因及酒精成瘾的神经影像学研究发现，成瘾者存在D2受体水平降低现象，停药后虽然可有一空程度的恢复，但时间可持续数月之久。在戒断症状严重的戒断早期，成瘾者的渴求感及觅药动机往往明显增强，复发的风险相当高，据认为，DA功能低下状态在其中起重要的中介作用。一种推测是，依赖性药物所致的DA释放可以缓解戒断综合征，但关于这一点尚需进一步研究。

3、药理学研究

由于DA系统在药物成瘾中所起的重要作用，它一直就是药理学研究的重点之一。但迄今的研究结果并不一致比如，有人使用药物阻断可卡因与DA载体相结合。在可卡因成瘾的研究中，人们使用针对D3受体的DA部分激动剂BP-897取得很好的结果。针对大鼠的研究发现，BP-897可以抑制大鼠在暴露于提示物时的觅药行为。作为部分激动剂，这种药物可以刺激D3受体，产生一定效应，但又不至于产生愉悦感，因此不会产生觅药行为。此药目前正在进行I期临床试验。

针对尼古丁成瘾而言，安非他酮是目前被证明确实有效的药物，此药作用于DA系统。关于此药戒烟的机制尚需进一步研究，但研究业已显示，安非他酮可以通过抑制再摄取而增加DA及去甲肾上腺素水平。

4、与奖赏相关的其它递质系统

研究发现，与奖赏相关的递质除DA外，还有其它多种递质系统，这些系统也往往成为药理学研究的重点。

4、1阿片类

研究发现，阿片受体具有3个亚型：μ、κ、δ。目前证据显示，μ受体在阿片类成瘾中作用最大。比如，被基因敲除μ受体的小鼠，再给予吗啡后就不产生强化效应。此外，这些动物也不再出现吗啡的戒断症状。神经影像研究提示，μ受体水平的改变可能是成瘾的基础。有人使用PET来标记脑中的μ受体发现，可卡因或阿片类成联名者戒断短期内前扣带回区域的μ受体水平繁荣昌盛高。这可能反映的是μ受体水平升高或内源性阿片类物质水平降低。无论是哪种情况，都会导致个体产生渴求感，从而走向复发。

阿片κ受体及δ受体在成瘾中的作用也很明显。与μ受体不同，刺激κ受体可以降低伏核中DA的功能，而这有可能导致情绪恶劣。动物实验发现，拮抗δ受体可以降价自身摄入酒精的量，提示这一受体在介导强化机制中具有重要作用。

纳曲酮为长效阿片受体拮抗剂，研究发现，它可有效预防阿片类成瘾者的复发，其机制主要在于它可以拮抗外源性阿片类物质的效应。然而，另有多项研究证明，它同样可以用于酒依赖的预防复发，推测其机制在于纳曲酮可以阻断饮酒后释放的内啡肽的作用，从而减少饮酒后的愉悦感。

4、2谷氨酸

谷氨酸是脑内主要的兴奋性神经递质，目前研究其有3种受体：离子通道型受体N-甲基D-天冬氨酸（NMDA）受体，α-氨基-3-羟基-5-甲基-异恶唑-4-丙酸盐（AMPA）受体及海人藻酸盐受体，这些受体是另一类与G蛋白及第二信号系统偶联的受体。来自前额叶及杏仁核的谷氨酸神经元投射至中脑边缘系统的奖赏通路，且从中脑边缘系统又产生多巴胺能神经投射回来。有证据表明，从前额叶至伏核的谷氨酸能神经投射在中枢兴奋剂的觅药行为起重要作用。

研究发现，NMDA受体与多种药物依赖的发生有关，其中包括尼古丁、酒精、苯二氮卓类及大麻。例如，采用NMDA拮抗剂可以抑制个体对可卡因及苯丙胺的敏感化反应，也可以防止阿片类药物依赖性的形成。但是，由于NMDA拮抗剂具有致幻作用，因此，很多药物在临床应用上受到限制。最近的研究发现，应用NMDA非竞争性拮抗剂美金刚可以使阿片成瘾的个体在纳洛酮促瘾后的戒断反应显著减轻，提示其与阿片类成瘾也有关。

最近的研究还发现，其它谷氨酸受体也可能具有重要作用，且独立于DA系统。如给予基因敲除mGlu5受体亚型的小鼠可卡因，仍然会使其伏核中DA的水平增加，但这些小鼠并不出现自身给药行为或并不出现运动活性增加的表现。

4、3大麻类

阿片类与大麻类物质在药理学上具有一些共性，如均可产生镇静、体温降低、镇痛等。此外，人们也日益认识到，在药物成瘾过程中，阿片类与大麻之间的相互作用相当重要，但其具体机制尚待戟研究。大麻的主要成分是THC，但实际上，在大麻植物中包含了将近400种化学物质，其中大约有60种与THC有关。THC在体内很快转变成11-羟-THC，这是其主要代谢产物，而且具有中枢活性。

动物实验发现，大麻可影响单胺类以及GABA能神经元，增加阿片类物质的合成及释放。这一发现可能有助于解释阿片受体拮抗剂为何可阻断大麻的某些效应，且可诱发THC依赖大鼠出现戒断症状，或者为何大麻可以缓解阿片类戒断症状。

到目前为止，人们已经发现并且将大麻的特异性受体克隆成功。其特征也逐渐为人们所认识。大麻受体分为两类，分别称为CB1及CB2，前者位于脑内，后者位于免疫细胞。大麻受体属于G蛋白偶联受体，它与抑制性的G蛋白相偶联，而后者又通过抑制的方式与腺苷酸环化酶相关联。研究发现，CB1广泛分布于大脑各处，主要集中于大脑皮质、海马、小脑、丘脑及基底节。对缺乏CB1的小鼠进行研究发现，阿片类及大麻的戒断反应及奖赏效应显著降低，而可卡因不受影响。这提示，CB1受体不仅与大麻成瘾有关，与阿片类成瘾同样有关。推论认为，CB1激动剂在临床上可能对阿片类成瘾具有一定的作用。

开发CB1受体拮抗剂的过程，不仅加速了对大麻的研究，也提供了一个可能的治疗方案。这种CB1拮抗剂可以有效阻断大麻的生理及心理效应，其作用特点犹如纳曲酮对阿片类成瘾一样，可以用于预防大麻成瘾的复发。

二、谷氨酸在酒精戒断综合征中的作用

酒精依赖涉及的神经递质很多，但其中比较关键的有GABA及谷氨酸能系统。在出现酒精戒断综合征期间，谷氨酸能NMDA功能显著增加，使细胞外Ca2+内流，Mg2+水平降低，据认为与惊厥发作及细胞死亡有关。谷氨酸高活性的中枢部位主要集中在海马。在治疗方面，近年来也有很多进展，乙酰高牛黄酸钙在结构上与GABA相似，是GABA受体激动剂，同时对NMDA受体具有拮抗作用。现已有许多研究认为，此药对治疗酒依赖有效。研究还发现，乙酰高牛黄酸钙可降低谷氨酸水平，可能还具有神经保护作用。如果这种神经保护作用在人体中得到证实，将会具有重要的意义。

三、阿片类依赖：其它神经递质系统的作用

依前所述，µ受体在阿片类成瘾中的作用最主要，但与此同时，还有很多递质系统与阿片灰依赖的形成有关。虽然长期滥用阿片类物质并不改变阿片受体本身，但可以引起受体的“下调”，而这具有更重要的意义。比如，阿片类戒断时可以出现NE活性升高，而这种状态可以采用α2受体激动剂可乐定及洛非西定进行治疗。

在治疗阿片类成瘾的药物中，美沙酮无疑是应用最广的药物，但近年来，阿片受体部分激动剂丁丙诺啡的应用有增加的趋势。丁丙诺啡的优势在于，它既可以有效地缓解成瘾者的戒断症状，同时又不容易产生欣快效应，不容易导致其本身的成瘾。此外，丁丙诺啡的半衰期较长，可以采用每日一次的给药方法。

四、苯丙胺类兴奋剂（ATS）

苯丙胺类兴奋剂是近年来较受关注的一类依赖性物质，种类繁多，其中危害最严重的当属欢乐型兴奋剂，如MDA和MDMA，已流入我国。MDMD在境外俗称狂欢丸（ecstacy），国内叫摇头丸。在急性用药时，MDMA可以通过刺激递质释放、抑制再摄取而增加5-羟色胺（5-HT）及DA的水平。

采用PET及SPECT进行的神经影像学研究显示，规律性使用MDMA的个体其脑中5-HT载体的水平降低。然而，由于在方法学上存在一些问题（如示踪剂、血流的贡献、样本的选择等），故结论受到一定的影响。目前一些证据显示，慢性滥用MDMA的个体具有认知功能障碍，且持续较长时间，另外，在多大程度上能够可逆尚不清楚。动物模型研究还显示，氟西汀具有一定程度的神经保护作用，显然主要通过阻断MDMA进入5-HT神经元，但在人体中是否具有保护作用尚不清楚。