一、多巴胺

有两个重要的DA系统起始于中脑腹侧：黑质纹状体DA系统和中脑边缘DA系统，前者在锥体外系控制运动方面起关键作用，后者则是参与犒赏效应的重要系统。Berhow用脑透析法研究发现，阿片类药物能引起边缘系统伏隔核(NAc)和皮层下运动区的背侧尾状核这两个区域细胞外DA含量增加，特别是在NAc小剂量就能引起DA释放增多。目前占优势的观点认为，所有天然的奖赏性刺激都是通过作用于脑内奖赏系统，最终引起Nac区DA释放增多而产生奖赏效应。而所有成瘾性药物都能够直接或间接兴奋机体内部的奖赏系统而产生奖赏效应，造成“心瘾”。以往的研究证明，正常情况下，中脑腹侧被盖区（VTA）的DA能神经元的活动受到GABA能神经元的紧张性抑制，而GABA能神经元上存在μ受体，当其与μ受体结合后，可抑制GABA能神经元，减少GABA的释放，取消对DA能神经元的紧张性抑制，使释放到Nac区的多巴胺增加，作用于D1受体从而完成阿片的奖赏效应。D2受体与药物引起的渴求和觅药行为关系似乎更为密切。Georges曾对长期皮下放置吗啡片的大鼠进行了D2受体及其mRNA水平的研究，发现在给予吗啡6d后即出现D2受体的明显降低，提示吗啡依赖机制可能与突触后D2受体的下调效应有关。

通过从VTH到Nac、前额叶皮层（PFC）、嗅结节和杏仁核，以及从黑质（SN）到纹状体尾核、壳核的投射，形成脑内两条DA环路：吗啡急性给药，通过中脑边缘DA系统（MLDS）的DA能神经元产生药物强化作用；吗啡慢性给药，通过激活Nac和PFC的DA能神经突触，实现药物的强化作用。有证据表明，不论是从急性给药数分钟后，还是到药物的慢性依赖状态，吗啡的强化和依赖效应主要通过VTA-Nac的DA介导，Nac、PFC可能是产生吗啡强化效应的最终部位。激活D1受体亚型可以激活边缘中脑和黑质纹状体等脑区即四基因（IEGs）的转录，提高神经生长因子1-A，即早基因c-fos mRNA,Fos相关抗原的表达，增加转录因子AP-1蛋白的DNA结合活性，进而影响到其他下游基因转录和新的肽类或新的蛋白质的合成，上述改变既可诱导DA系统活动变化，产生吗啡强化效应，也是药物依赖过程中长时程适应性分子基础。

二、5-羟色胺（5-HT）

5-HT是一种单胺类神经递质，是通过位于脑干延髓中缝核的细胞体和树状轴突分泌的，受较高脑结构的广泛神经支配。5-HT在脑功能中有多种作用，但与药物依赖有关的主要是食欲、成瘾性以及戒断后的焦虑情绪。Sandrini给♀大鼠注射吗啡2~3mg·kg^-1后发现，大鼠大脑皮质HT水平显著增高，而5-HT受体数目显著减少。有研究发现，作用于脑内5-HT神经元及其受体的药物，特别是5-HT3受体拮抗剂，可有效减轻吗啡依赖者的戒断症状和对吗啡的渴求。形态学已证实5-HT3受体在脑内与精神行为活动密切相关的皮层和边缘系统等脑区有广泛的分布。药理学研究也表明NAc区给予5-HT3受体激动剂可提高该区DA的释放，而5-HT3受体拮抗剂则可抑制NAc区DA升高引起的超常电活动。电生理研究则证实5-HT3受体拮抗剂可抑制外周给予吗啡引起的VTA区DA能神经元的放电增多，而慢性给予5-HT3拮抗剂可抑制DA神经元胞体的自发放电。

三、氨基酸类

氨基酸类神经递质广泛分布于中枢神经系统（CNS）内，在CNS感觉信息传导和完成运动指令等突触传递过程中发挥重要作用。根据氨基酸类物质对突触后神经元作用的不同，可将它们分为兴奋性氨基酸及抑制性氨基酸，分别以谷氨酸（Glu），γ-氨基丁酸（GABA）和甘氨酸（Gly）为代表。Glu受体（GluR）有代谢型mGluR和离子型iGluR两种，离子型GluR又可分为N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体和非NMDA受体两种，而非NMDA受体还可进一步分为а-氨基羟甲基恶唑丙酸（AMPA）受体（LUr1-4）和红藻氨酸（KA）受体（FluR5-7）;GABA受体有GABA_A受体、GABA_B受体和GABA_C受体三种类型。

兴奋性氨基酸（EAAs）参与突触兴奋传递，学习记忆形成，与多种神经变性疾病有关。近年来一些研究证明，EAAs参与了吗啡的耐受和依赖的形成。有实验发现，联合应用阿片类物质和竞争性、非竞争性NMDA-R拮抗剂以及非选择性兴奋性氨基酸受体（EAA-R）拮抗剂能减缓和/或翻转多种动物对阿片耐受及依赖的形成。吗啡与MK-801（一种非竞争性NMDA-R拮抗剂）合用，能有效地阻止大鼠、小鼠、豚鼠等动物模型对吗啡耐受的形成。竞争性NMDA-R拮抗剂LY274614与吗啡合用，不仅能阻断吗啡耐受形成，而且能恢复其镇痛作用。目前认为EAAs及NMDA-R参与阿片耐受主要发生于突触后作用，但并不排除脊髓突触前膜EAA-R在吗啡耐受形成中的应用。有假说认为，外源性配体如吗啡作用于µ受体，通过耦联的抑制型G蛋白Gi、Go抑制腺苷酸环化酶（AC），降低环腺苷酸（cAMP），调节蛋白激酶C（PKC）移位/激活，PKC激活NMDA-R，Ca2+通道开放，大量Ca2+进入细胞使[Ca2+]i增加, [Ca2+]i增加可激活一系列的酶系统,诱发一系列细胞内生化反应.如激活更多的PKC,从而出现使µ受体耦联的G蛋白磷酸化,激活AC,增加cAMP，这一作用超过了阿片的最初降低cAMP的作用，使cAMP增加以及调节蛋白耦联的K+通道，减弱阿片的超极化作用，去除Mg2+对NMDA-R的抑制。而且由于[Ca2+]i增加，Ca2+与钙通道CaM耦联并结合于胞浆一氧化氮合酶（NOS）上相应的结合位点，激活NOS，催化L-精氨酸（L-Arg）氧化生成一氧化氮（NO）。NO一方面可扩散到其他突触前膜，促进释放EAAs，与阿片抑制神经递质释放的作用相反，从而降低阿片的镇痛作用。另一方面使环鸟苷酸（c-GMP）增加，调节同一神经元的µ受体。

另有研究资料显示谷氨酸及其受体拮抗剂参与了吗啡的奖赏作用及吗啡条件性位置偏爱（CPP）试验的形成。如Tzschentke等给♂SD大鼠注射吗啡10mg·kg-1建立了稳定的CPP，若同时合并使用利鲁唑（riluzole）4mg·kg-1，抑制突触前谷氨酸释放，则抑制了吗啡CPP的形成。非特异性地阻断谷氨酸能传递抑制吗啡CPP的形成，说明谷氨酸参与了吗啡的精神依赖。最近有研究证实EAAs的兴奋性毒性也参与了阿片类物质的耐受，此在NO一节论述。

另外GABA能系统在吗啡的成瘾过程中出发挥着重要的作用，经µ受体介导，吗啡可以直接抑制GABA能神经元，从而解除GABA能神经元对VTA内DA能神经元的抑制，并通过D1受体完成吗啡的间接强化效应。

四、一氧化氮（NO）

从突触前部位释放的兴奋性氨基酸结合到突触后膜的NMDA受体和其它受体上，引起膜的去极化和Ca2+内流，Ca2+结合钙调蛋白，激活NOS，催化L-Arg氧化产生NO和瓜氨酸，NO以自由扩散的方式通过细胞膜，作用在在相邻的突触前神经末梢和周围的星状胶质细胞上，再激活可溶性鸟苷酸环化酶，从而提高了cGMP水平而产生生理效应。cGMP至少通过四种机制发挥功能，即通过调节离子通道，依赖cGMP的蛋白激酶，cGMP激活的磷酸二酯酶或cGMP抑制的磷酸二酯酶等效应靶蛋白，形成NO-cGMP信号转导通路。

有研究表明，对脑室内注射吗啡诱发的抗伤害反应，NOS抑制剂L-精氨酸类似物和鸟苷酸环化酶抑制剂LY-83583明显阻断吗啡急性耐受，使吗啡作用的量效曲线左移，提示脊髓上水平NO-cGMP参与吗啡耐受的发生。国内有研究表明阿片耐受和依赖细胞引起NOS活性增加同时伴有c-GMP水平升高，与阿片激动剂剂量成正相关，以δ受体激动剂作用更为显著。推测阿片激动剂诱发耐受和依赖时iNOS活性增加，大量释放NO，刺激鸟苷酸环化酶（GC），促进cGMP生成增多，引起NO-cGMP转导系统上调，而NOS抑制剂和GC抑制剂对阿片类耐受和成瘾均有明显的阻断作用。

有文献报道，依赖和耐受是机体与药物多次相互作用而产生的，在此过程中，机体逐渐对药物产生了一个“适应”的过程，可以形象地说明机体对药物产生了“认知”，这个过程也可以认为是一种学习记忆的过程。大脑海马中的一些区域在接受重复刺激后，突触传递呈现长达数小时、数天的增强现象，称之为长时程突触增强（long=term potentiation,LTP）。它是一种神经元学习和记忆机制的模式，是在突触后膜由Ca2+通过NMDA受体的离子通道内流引起的，但LTP的维持与突触前有关，而NO就是从突触后膜释放，通过扩散，作用于突触前的LTP逆行性信使。所以NO对阿片类药物依赖和耐受产生的影响可能是通过影响神经元的学习记忆过程而产生作用的。但这一点目前的研究有不同看法，Pasternak等的研究表明，NOS抑制剂对阿片类物质依赖和耐受作用主要是影响阿片µ受体和δ受体，而对κ受体无影响，这就使NO通过影响学习记忆作用于阿片依赖和耐受的机制难以成立。这些还有待进一步的探讨。

另外，NO可溢出细胞外，作用于EAA神经纤维末梢的突触前膜，促进EAA的释放，形成正反馈。这样，NO可以拮抗阿片对突触前神经递质释放的抑制作用，进而减弱吗啡的镇痛作用。NO直接作用于某些神经蛋白，例如Hess等曾报道内源性和外源性的NO均可作用于一些神经蛋白的半胱氨酸残基，尤其是可以影响G蛋白的功能。研究证实，河豚毒素（TTX）使Gi/Go蛋白а亚基的半胱氨酸残基与二磷酸腺苷（ADP）核糖基相连，使G蛋白失活，而NO可以抑制这种作用，G蛋白已被广泛证实是参与阿片耐受和依赖的关键因子。

最近有研究表明，NO-多聚二磷酸腺苷合酶（poly ADP ribord synthetase,PARS）路径导致神经元核内DNA的变化，进而引起神经元的凋亡以及“黑色神经元（dark neuron）”的产生可能是引起吗啡耐受的关键因素。PARS是一种核修复酶，它参与了细胞凋亡的过程，黑色神经元是指由于EAA的毒性作用，导致脊髓背角神经元发生形态和功能改变而形成的一种病理现象。已有学者针对PARS和黑色神经元是否参与吗啡耐受进行了一系列实验，结果发现：（1）吗啡鞘内注射8d后，脊髓背角黑色神经元数量明显增多；（2）苯酰胺（benzamide）及其他的神经元的生成；（3）吗啡反复给药后，黑色神经元的形成是由阿片受体介导的。进而提出，NO通过在细胞内生成大量的过氧亚硝盐化合物（ONOO-）可以刺激PARS的生成。

五、乙酰胆碱（Ach）

动物实验表明，吗啡急性作用时大脑不同区域Ach释放量均减少，神经细胞外Ach含量明显降低。有报道纳洛酮诱发戒断反应时，细胞外Ach含量明显增加，提示阿片类抑制神经细胞释放Ach，导致Ach积聚在突触前神经元内，反复用药机体则产生代偿性调节，导致突触后胆碱能受体超敏，亲和力增高，即产生耐受。停药或用阿片类受体阻断剂后，抑制Ach释放的作用取消，积聚的Ach大量释放至突触间隙，而突触后胆碱能受体此时处于高亲和力及超敏状态，致使机体产生戒断综合征。

以往学者们认为只有中枢胆碱能机制在阿片类耐受和依赖中起作用，但后来研究发现不能通过血脑屏障的外周胆碱药与能通过血脑屏障的中枢胆碱药在减轻或加重大鼠戒断症状时起着同样的作用。故推测外周胆碱机制在阿片类耐受和成瘾过程中也起着一定的作用。Ramaswamy等发现缓慢给予吗啡使豚鼠离体回肠产生耐受性后，用纳洛酮催促戒断则增加豚鼠离体回肠对Ach的超敏性，还发现这种超敏性不是戒断反应的结果而是由于缓慢给予吗啡产生的。

六、去甲肾上腺素（NE）

有关药物依赖性的机理研究认为药物一方面直接兴奋NE神经元，使NE增多；另一方面阻碍NE被重新摄入神经细胞或抑制中枢单胺氧化酶（MAO）的活性，导致NE水平增加，从而提高情绪，引发快感。Funada等报道用NE能神经毒素（DSP-4）处理♂Ddy小鼠后，纳洛酮催促的跳跃、“湿狗样”抖动和后腿站立受到抑制。DSP-4处理24小时后，大脑皮层NE水平明显降低。

中枢NE能神经元主要接受边缘系统兰斑区NE核的支配，兰斑NE核接受来自初级痛、感觉系统的传入纤维，发出传出纤维分布到脑的很多区域，使突触后受体包括а1、а2，β1和β2肾上腺受体神经末梢释放NE，从而产生吗啡戒断时的生理变化。а2肾上腺受体激动剂可乐定可以减少兰斑神经元的放电，并抑制纳洛酮对吗啡耐受大鼠诱发的兰斑过高活性，缓解或阻断戒断症状。另外，NE系统还通过与DA和5-HT系统相互调节而参与药物戒断后的焦虑情绪和觅药行为。

七、糖皮质激素（GCs）

外源性阿片肽一方面激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA），引起血浆中促肾上腺皮质激素（ACTH）水平增加；另一方面，体内和下丘脑NE分泌受到抑制后反馈性激活HPA轴，促进下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）。CRF作用于垂体释放ACTH，导致体内ACTH水平异常增高。而GCs对DA的影响又将应激使MLDS、HPA联系起来。GCs能加强阿片类物质的正性强化作用，同时其本身具有强化作用，而且GCs也可能通过增加DA的合成、降低DA代谢及减少DA摄入而增加细胞外DA水平。采用抑制糖皮质激素释放的方法可取消应激造成的吗啡反应的增强，而给予外源性糖皮质激素则可产生与应激类似的增强吗啡行为反应的作用。但也有研究资料表明，预先给予应激性刺激可降低实验动物对于海洛因的分辨能力。如此看来，糖皮质激素对于成瘾的影响取决于其作用时期，成瘾前给予应激性刺激可预防成瘾，而成瘾后给予应激性刺激则可促进成瘾。

八、其它神经递质

Suaraz用吗啡对培养的离体大鼠背侧根部神经节的钾离子激发P物质释放实验发现，30µmol吗啡增加P物质的释放，1mnol吗啡则抑制其释放，而较高浓度10~30mnol吗啡则不改变P物质的释放。由30µmol浓度的吗啡引起的P物质的释放增加效应可被纳洛酮阻断，提示吗啡的效应与P物质的释放有关，且吗啡对P物质的调节存在双相效应。故而P物质的释放可能参与了吗啡的作用。外源性和内源性阿片物质均促进中枢胆囊收缩素（CCK-8）的释放。给大鼠注射吗啡，引起脊髓蛛网膜下腔灌流液中CCK-8增多89%，该作用可被阿片拮抗剂纳洛酮完全对抗。CCK在脑内数量多于内脏，脑CCK受体有两个亚型（A、B），每一亚型受体均有相应的选择性拮抗剂。而CCK受体激活似乎与酒精和可卡因戒断有关。因CCK拮抗剂能减弱阿片镇痛耐受性，现已应用于阿片依赖戒断的对症治疗。

综上，大量的研究表明多种神经递质参与了阿片耐受、依赖的形成。尽管目前的研究还不能明确各种递质在阿片耐受、依赖形成中的作用的研究，尤其是结合受体及受体后信号转导的研究将有助于进一步阐明阿片耐受、依赖形成的机制。可以说使用阿片类物质之所以产生行为效应，出现成瘾及戒断反应，就在于阿片类物质作用于神经系统特定部位，引发神经递质的一系列改变，有些改变甚至长期存在。但由于神经递质之间的相互作用和影响，不应该将这种相互关联的系统分割开来，目前此方面单独某个神经递质的研究较为深入，但对相互之间的作用考虑较少，以后应加强作为整体而进行的研究。