提要　确定舒必利消除吗啡所致奖赏效应的作用。采用条件性位置偏爱实验方法对盐水组、吗啡组和吗啡加舒必利(5、10、20 mg/kg)三个组的50只大鼠进行观察。结果显示，吗啡加舒必利三个组及盐水组的大鼠，与用药前相比，并未对吗啡搭配箱体产生显著偏爱(P＞0.05)，说明舒必利可拮抗吗啡的奖赏效应。

    反复给予吗啡可导致难以克制的觅药行为，吗啡所致的奖赏效应作为正性强化源对维持觅药行为具有重要作用。吗啡奖赏效应的中枢神经基础是中脑边缘多巴胺系统^［1］，其主要介导吗啡奖赏效应的是多巴胺D2受体^［2］。初步研究发现^［3］，预先给予多巴胺D2受体拮抗剂舒必利可消除吗啡所致小鼠的条件性位置偏爱。为进一步证实此结果，研究采用不同的动物，不同的实验过程进行观察。

　　1　实验部分

　　1.1　材料

　　雄性SD大鼠(四川抗生素工业研究所实验动物室，合格证：川实动管使第83号和川实动管质第92号)。体重200～250 g。盐酸吗啡注射液(沈阳第一制药厂，批号：970902)；舒必利注射液(上海禾丰制药有限公司，批号950901)。

　　条件性位置偏爱实验箱根据文献^［4］制作，箱体由两个30 cm×30 cm×30 cm的正方体组成，中间用可以活动的隔板分开，提起隔板后大鼠可在两个箱体之间自由活动。箱体的一侧用黑白两色制成水平条纹，另一侧制成垂直条纹，条纹宽度1 cm。

　　1.2　方法

　　1.2.1　分组及给药　50只大鼠分为5个组。吗啡组按10 mg/kg每天腹腔注射给予吗啡1次；舒必利5、10、20 mg/kg加吗啡3个组，均按10 mg/kg每天腹腔注射给予吗啡1次，给予吗啡前1 h 3组分别腹腔注射舒必利5、10、20 mg/kg；盐水对照组每天给予与吗啡相同容积的生理盐水腹腔注射。连续5 d给药。

　　1.2.2　基线测定　动物在实验房中至少适应性饲养3 d，在给药前一天进行动物的自然偏爱测定，剔除对实验箱某一侧有明显偏爱的动物。测定时将实验箱中间隔板提起15 cm，置大鼠于两个箱体之间，记录大鼠在水平条纹和垂直条纹箱体分别停留的时间，以大鼠头部位置为准，单位为秒，观察时间10 min。大鼠对某一侧箱体停留时间超过观察时间的70%以上，即认为大鼠对该侧箱体有自然偏爱^［4］。

　　1.2.3　药物箱体搭配　实验箱中间的隔板放下，第1天给予吗啡或盐水后立即将大鼠随机置于水平条纹或垂直条纹侧，搭配时间为30 min。以后的4 d给予吗啡或盐水后大鼠放置的箱体侧与第1天相同。

　　1.2.4　偏爱测定　给完药的第2天，与给药相同时间测定大鼠对吗啡的条件性位置偏爱。测定过程及方法与“1.2.2”相同。记录大鼠在与药物搭配的箱体中停留的时间。

　　整个实验过程大鼠进食饮水自由。

　　1.3　统计学处理

　　采用SPSS 7.5统计软件包中的t检验对大鼠在各箱体停留的时间进行统计分析。

　　1.4　结果

　　实验结果发现，给予舒必利的各组大鼠在吗啡搭配箱体停留时间与盐水组比较，无显著性差异，而吗啡组与其它各组比较停留时间显著延长(表1)。

表1　舒必利各组对大鼠在吗啡搭配箱体中停留时间的影响

　　Table 1　Effets of sulpiride on spending time of rats in the drug-paired side(±s，second)

△Sulpiride+morphine;* Comparing with before drug P＜0.05

　　2　讨论

　　中脑边缘多巴胺系统中伏隔核的多巴胺释放是阿片类、可卡因及其它依赖性药物产生奖赏效应的共同最终机理^［1］。多巴胺D2受体激动剂能激发大鼠对可卡因的觅药行为^［5］，而多巴胺D2受体基因敲除小鼠却没有出现吗啡的条件性位置偏爱^［2］，研究提示多巴胺D2受体在依赖性药物产生奖赏效应中的重要地位。

　　研究初步发现^［3］，给予多巴胺D2受体拮抗剂舒必利，小鼠不再对吗啡搭配箱体产生条件性偏爱。实验过程采用Maldonado等^［2］的方法，全部给药和条件性箱体搭配时间为6 d，第1、3、5天给予药物，第2、4、6天给予盐水，箱体采用一侧为黑色，另一侧为白色，箱体地板一侧为粗糙面，另一侧为光滑面。为了排除实验误差对结果可能产生的影响，此次实验采用不同给药方法，不同实验箱体以及不同动物再次进行舒必利消除吗啡奖赏效应验证。实验取得了与前面初步研究一致的结果，再次验证舒必利作为多巴胺D2受体拮抗剂能够拮抗吗啡的奖赏效应。

　　中脑边缘多巴胺系经中伏隔核的环磷酸腺苷(cAMP)途径上调是阿片类药物奖赏效应的激发因素^［6］。多巴胺D2受体与G蛋白偶联，通过对腺苷酸环化酶(AC)的影响，抑制cAMP的合成^［1］，激活多巴胺D2受体可使cAMP途径急剧升高^［7］。舒必利抑制吗啡的奖赏效应，是否通过对cAMP途径的影响实现，还有待于研究证实。

　　除了尼古丁和乙醇外，目前对其它依赖性药物的奖赏效应尚无有效的治疗药物^［8］。以上研究为探讨治疗阿片类药物奖赏效应提供了药理学依据。

　　参考文献

　　1　　Self DW. Neural substrates of drug craving and relapse in drug addiction. Ann Med,1998,30∶379

　　2　　Maldonado R, Saiardi A, Valverde O,et al.Absence of opiate rewarding effects in mice lacking dopamine D2 receptors. Nature,1997,388∶586

　　3　　刘闯，蔡绍晖，彭英等.舒必利消除小鼠对吗啡的条件性位置偏爱.中华精神科杂志，1998，31(4)∶213

　　4　　Carr GD, Fibiger HC, Phillips Ag. Conditioned place preference as a measure of drug reward. In:Liebman JM, Cooper Sj, eds. The neuropharmacological basis of reward. New York: Oxford University Press, 1989.264

　　5　　Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA,et al.Opposite modulation of cocanine-seeking behavior by D1-and D2-like dopamine receptor agonists. Science,1996,271∶1586

　　6　　Nestler EJ, Aghajanian GK. Molecular and cellular basis of addiction. Science,1997,278∶58

　　7　　Battaglia G, Norman AB, Hess Ej,et al.D2 dopamine receptor-mediated inhibition of forskolin-stimulated adenylate cyclase activity in rat. Neurosci Lett,1985,59∶177

　　8　　Halikas JA, Craving. Substance abuse. In :Lowinson JH, Ruiz P, Millman RB, et al.Eds.A comprehensive textbook. Third ed. Baltimore:Williams & Wilkins, 1997.85