寻找防治阿片类物质精神依赖的药物是本研究的目的。我们以国产的云南狗牙花总生物碱(TEYA),研究其防治吗啡精神依赖和身体依赖的药理作用和作用机制,探索其作为脱毒后康复期有效治疗药物的可行性。主要实验结果如下:

1 TEYA对吗啡诱导的条件性位置偏爱(CPP)的影响及其精神依赖性
1.1单次ip TEYA对吗啡诱导的 CPP的影响
    单次ip TEYA 20 mg·kg－1,小鼠给药前、后在偏爱侧(黑箱)的停留时间无显著性差异。TEYA 40 mg· kg－1 和80 mg· kg－1均可剂量依赖地增加吗啡依赖小鼠在偏爱侧的停留时间,这种作用可维持12 h。TEYA 20 mg· kg－1未明显改变吗啡依赖大鼠在偏爱侧的停留时间, TEYA 40 mg·kg－1可显著增加吗啡依赖大鼠在偏爱侧停留的时间。
1.2 连续给予TEYA对吗啡诱导的 CPP的影响及其精神依赖性
    单纯连续ip TEYA 5 mg·kg－1组小鼠和大鼠,给药前后在偏爱侧的停留时间略有变化,但同生理盐水组比较无显著性差异。TEYA 2.5 mg·kg－1 和5 mg·kg－1未增加吗啡依赖小鼠在偏爱侧(黑箱)的停留时间；连续ip TEYA 10 mg·kg－1可显著增加(P<0.01)吗啡依赖小鼠在偏爱侧(黑箱)的停留时间。但ip TEYA 10 mg·kg－1对吗啡依赖大鼠在偏爱侧(黑箱)的停留时间无显著性差异。

2 TEYA对吗啡依赖小鼠复吸模型再点燃的阻断作用
    小鼠sc 吗啡 4 mg·kg－1训练7 d,形成位置偏爱。在吗啡训练结束后的d1－3 ,小鼠保持同样强度的位置偏爱效应;d5 位置偏爱效应开始减弱,d7 己基本消失。因此我们选择以吗啡训练结束后d11的小鼠建立诱发位置偏爱重现模型。在吗啡训练结束的d11,给小鼠足底电击或氢化可的松(sc 5,10或20 mg·kg－1),可使已消退的4 mg·kg－1吗啡诱导的位置偏爱效应重现;立即ip TEYA 40 mg·kg－1可以阻断这种位置偏爱效应重现。生理盐水,对位置选择没有影响。该结果提示,TEYA可以阻断电击或给予外源性皮质激素诱发的吗啡依赖小鼠位置偏爱效应重现。

3 TEYA对小鼠吗啡身体依赖的影响及其身体依赖性
    小鼠连续剂量递增sc 吗啡6 d, 达到100 mg·kg－1， 形成身体依赖。单次给TEYA 20 mg·kg－1、40 mg·kg－1和80 mg·kg－1,均不能减少ip纳洛酮 4 mg·kg－1催促后小鼠的跳跃次数和体重丢失。
    小鼠形成吗啡身体依赖时,每次与吗啡同时ip TEYA 2.5 mg·kg－1 (P<0.05)、5 mg·kg－1(P<0.01)和10 mg·kg－1(P<0.01)可显著减少ip纳洛酮 4 mg·kg－1催促后小鼠跳跃次数,并呈剂量依赖；TEYA 5 mg·kg－1(P<0.01)和10 mg·kg－1 (P<0.01)可以剂量依赖地减少纳洛酮催促后的体重丢失。单纯给TEYA 20 mg·kg－1组小鼠,纳洛酮催促后，跳跃次数和体重变化给药前、后无显著性差异。表明TEYA在所试验的条件下未显示阿片样身体依赖性。

4 TEYA的镇痛作用及对吗啡镇痛作用的影响
    小鼠热板法上,ip TEYA 20 mg·kg－1、40 mg·kg－1或80 mg·kg－1,均具有明显的镇痛作用,并随剂量升高而镇痛作用加强。镇痛作用在ip TEYA后0.5 h达到高峰,除ip TEYA 40 mg·kg－1的镇痛作用在2 h消失外,其余均在4 h消失。sc 吗啡8 mg·kg－1后的镇痛作用持续约2 h。同时给予阿片受体拮抗剂纳洛酮1 mg·kg－1,吗啡的镇痛作用可被纳洛酮所阻断, 而TEYA 40 mg·kg－1的镇痛作用可部分被4 mg·kg－1的纳洛酮阻断。同时给予吗啡 4 mg·kg－1和TEYA 10 mg·kg－1或 20 mg·kg－1,有协同镇痛作用。结果表明TEYA的镇痛作用可能部分通过阿片受体来实现。

5 TEYA对吗啡依赖小鼠脑内NO含量的影响
    单纯给予吗啡依赖小鼠TEYA 5 mg·kg－1,对小鼠脑内NO含量无影响；单次给予TEYA 40 mg·kg－l可使吗啡依赖小鼠脑内NO的含量降至正常水平；连续给予吗啡＋TEYA 10 mg·kg－1可使小鼠脑内NO含量低于正常水平。吗啡身体依赖小鼠,单次TEYA 40 mg·kg－1、 10 mg·kg－1伴随吗啡给药,可降低小鼠脑内NO的水平,而单纯给予TEYA 20 mg·kg－1使小鼠脑内NO的含量升高。结果提示TEYA阻断吗啡依赖的作用,与降低脑内NO含量有关。

6 TEYA对吗啡精神依赖小鼠脑内阿片肽的影响
    吗啡可使大鼠桥脑、延脑和下丘脑内阿片肽的含量显著升高,使血浆内阿片肽的含量显著降低。单次给予TEYA 20 mg·kg－1、40 mg·kg－1及连续给予吗啡＋TEYA 10 mg·kg－1对皮层、小脑、纹状体、海马、中脑、脊髓、垂体内的阿片肽的含量无显著性影响,但可使下丘脑内阿片肽的含量降至正常水平,血浆内阿片肽的含量升高至正常水平或高于正常水平；单次给予TEYA 20 mg·kg－1、 40 mg·kg－1不能使桥脑和延脑内阿片肽含量降低, 连续给予吗啡＋TEYA 10 mg·kg－1可使阿片肽含量降至正常水平。单纯给予TEYA 5 mg·kg－1 除中脑内阿片肽含量升高有显著性外,血浆、脊髓与其它脑区均无显著性差异。小脑、纹状体、垂体和血浆内阿片肽含量呈降低趋势,脊髓及其它脑区呈增高趋势。
    从目前积累的研究资料,TEYA初步显示减少阿片类依赖脱毒后复吸的有效防治作用,值得进一步广泛深入研究。

中国药物依赖性杂志

2001年 第10卷 第1期

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