1 对药物依赖易感性的种族差异
　　
　　临床上我们观察到，相同环境只有部分人发生药物依赖，不同的个体对同一药物的体验、耐受性、敏感性、成瘾时间以及戒断反应都不尽一致。有动物实验[1]发现：C57小鼠比DBA小鼠偏爱较大剂量的吗啡，分别为18 mg·kg－1·d－1和1.4 mg·kg－1·d－1，腹腔注射纳洛酮后，C57小鼠减少50％的吗啡使用剂量，DBA小鼠则无变化，二者服用吗啡后15 min及30 min的血浆吗啡及其葡萄糖醛酸衍生物的浓度均无明显差异，说明二者对吗啡偏爱的差异是通过由阿片受体介导的奖赏机制的种间差异所引起，而非生物利用度差异所致。Navarro等[2]研究发现CD1小鼠比DBA或C3H小鼠对纳洛酮诱导的戒断反应更敏感。Shoaib等[3]发现建立对吗啡的条件性位置偏爱，Wistar大鼠比SD大鼠需要较大剂量的吗啡。这些动物实验都表明对吗啡的敏感性存在着种间差异，提示遗传因素可能在药物滥用的易感性方面起一定的作用。人类的家系调查、双生子研究、寄养子研究等结果都支持该观点。
　　
　　2 药物滥用的家族聚集现象
　　
　　2.1 家系调查
　　
　　考虑遗传因素是否在某种疾病中起作用的初步方法就是进行家系调查，许多研究者发现药物依赖有家族聚集现象。酒依赖后代发展为酒依赖的危险性是一般人群的4－5倍[4]，药物滥用者亲属中成瘾行为的发生率亦比对照组高。Croughan[5]总结了9个有关麻醉剂成瘾的调查显示：在药物依赖者的同胞和父母中，药物依赖和酒依赖的患病率高于一般人。Rounsaville等[6]调查了877名阿片类药物依赖者的一级亲属，其酒依赖和药物依赖的患病率均明显高于对照者的亲属。家系调查还发现在药物依赖的亲属中，共患药物依赖和精神疾病者明显增加； Luthar等[7]调查了201名阿片类药物依赖者同胞的药物依赖及精神病患病率，与一般人群相比，他们患焦虑障碍、抑郁障碍、反社会人格障碍及药物依赖的比例明显高于一般人群。家系调查研究提示遗传因素可能在药物依赖的易感性方面起着一定的作用，但家族成员所经历的社会文化及家庭等共同的环境因素亦可导致这种家族聚集现象，这可通过进行双生子研究或寄养子研究进一步证实。
　　
　　2.2 双生子研究
　　
　　双生子法是遗传研究的一种重要方法，双生子受相同的环境影响，同卵双生子（MZ）有完全相同的遗传物质，异卵双生子（DZ）有1/2相同的遗传物质，通过比较同卵双生子和异卵双生子某种疾病的同病一致率，就可以估计遗传因素的影响程度，遗传因素影响越大，MZ的同病一致率越高，而DZ的同病一致率与同胞差不多。如果某种疾病完全由遗传因素造成，则MZ的同病一致率应为100％，而DZ的同病一致率视遗传方式不同而异，不超过50％。许多研究者通过对药物依赖的双生子研究都得出了肯定的结论，如Pickens等[8]发现MZ酒依赖的同病率是DZ的两倍；Tsuang等[9]比较了3372对双胞胎的药物滥用情况，按照DSM－Ⅲ－R药物滥用或药物依赖的诊断标准，MZ中药物滥用或依赖同病率明显高于DZ的同病率，分别为26.2％和16.5％。Lyons等[10]分析了352对MZ和255对DZ对大麻的不同主观体验情况，把主观体验分为积极和消极体验两个因素，结果分析发现主观体验1/4由遗传因素决定。Jang等[11]用生物统计学方法分析了236名MZ和247名DZ的酒精和其他药物滥用的情况，发现酒滥用的遗传因素影响占21％－46％，其他药物及非法药物滥用的遗传因素影响占32％。Grove等[12]的研究结果显示在药物滥用或依赖中，遗传因素可解释45％的变量。其他许多双生子研究亦提示遗传因素影响对药物依赖的易感性。为了区别环境因素或遗传因素的影响还可以进行寄养子研究。
　　
　　2.3 寄养子研究
　　
　　寄养子离开了亲生父母，虽与他们的同胞有1/2的遗传物质相同，但受不同的家庭生活环境影响，因而研究寄养子的患病情况，能较有效地将遗传因素和环境因素分开。1986年，Cadoret等[13]首次调查了443名寄养子及其亲生父母有关药物滥用、反社会人格障碍等情况，结果发现寄养子的药物滥用或药物依赖与亲生父母的酒依赖、寄养子合并反社会人格障碍密切相关。父母的反社会人格障碍与其寄养子后代的药物滥用无明显直接关系，反社会人格障碍是药物滥用的危险因素。Cloninger等[14]的调查发现：在酒依赖或其它药物依赖者后代的寄养子中，酒依赖或其它药物依赖的患病率比对照组高4－5倍。Cadoret等[15]另一有关药物滥用的寄养子研究结果显示：药物依赖者的寄养子后代患药物滥用或依赖率明显高于一般人群，寄养子后代与对照者的酒精滥用或依赖及其它药物滥用或依赖患病率依次分别为：69.6％、54.3％和51.0％、32.7％，反社会人格障碍者后代寄养子中反社会人格障碍、药物滥用者亦明显高于对照组，结果提示药物滥用或依赖有两条遗传路径，一条是药物滥用或依赖直接从父母传到下代，另一条是非直接性的，由于反社会人格障碍的父母遗传作用，下一代具有攻击性、品行障碍、反社会人格障碍者增多，后代的这些行为特征增加其药物滥用的危险性。
　　
　　3 遗传方式研究
　　
　　虽然上述各种研究都证实遗传因素与药物滥用的易感性有关，但家系调查[16，17]发现其遗传方式不符合孟德尔单基因遗传规律，药物滥用的易感性由遗传因素和环境因素相互作用决定，更符合多基因遗传模式，其外显率较低，主要由环境因素决定其表现度。McGue等[18]报道男性酒依赖的遗传度为54％，女性为42％，Grove等[12]的研究结果提示药物滥用或依赖的遗传度为46％。Tsuang等[9]应用生物统计学模式分析结果显示：药物滥用或依赖的遗传因素影响占34％，环境因素影响占38％。
　　
 　　4 生化方面研究
　　
　　有些研究者研究了由遗传控制的与酒瘾有关的一些生化物质，如某些蛋白质、抗原、激素等。动物实验表明[19]，伏隔核多巴胺活动增加与药物滥用易感性有关。肝中乙醛脱氢酶同工酶（ALDH）是代谢乙醇的一个重要酶，存在着种族差异，30％－50％的东方人缺乏ALDH。单胺氧化酶（MAO）参与许多神经递质的降解过程，也可能与酒瘾的危险性有关，有研究发现酒瘾者的血小板MAO活性较对照者低，酒瘾者后代的血小板MAO活性亦有低水平的趋势[20]。研究发现已戒酒者的血小板腺苷酸环化酶的活性明显较低。研究证明：药物依赖与β－内啡呔系统有密切的关系，而遗传因素在决定β－内啡呔及其前体POMC mRNA的表达方面起重要的作用。还有的研究者比较酒瘾者HLA、cAMP等与对照者的差异，结果不尽一致。以上有关药物依赖易感性生化方面的研究结果有待于进一步证实。
　　
　　5 分子遗传学研究
　　
　　随着分子遗传学的发展，研究者们亦开始在分子水平探索药物滥用的遗传机制。目前研究的热点集中在多巴胺系统，由于脑内的奖赏和强化机制与多巴胺系统密切相关，药物成瘾的机制与多巴胺系统有着重要的关系，成瘾物质直接或间接激活中脑边缘系统/大脑皮质系统中的多巴胺系统，药物阻断这些多巴胺系统或这些系统的结构损害，都可减轻一些成瘾物质的自身给药行为。因此就推测与多巴胺神经递质有关的基因结构或表达的差异，与药物滥用的易感性有关。
　　
　　多巴胺D2受体基因：自1990年Blum等[21]首次提出多巴胺D2受体（DRD2）基因的变异可能影响人类对酒依赖的易感性以来，许多实验室研究都试图重复或证实这一结果，已有许多不同的实验研究[22]发现DRD2基因Tag I RFLP（限制酶片段长度多态性）的等位基因标志物A1或B1与药物依赖有关，综合这些研究结果，42.3％的药物依赖者、19.4％的对照者表现有A1等位基因，32.8％的药物依赖者、14.0％的对照者表现有B1等位基因。酒依赖者的DRD2基因的多态性片段A1比正常对照者高2倍，多种药物依赖者以及伴有人格障碍者的A1频率增高，并发现A1的频率与酒依赖的严重程度呈正相关[23，24]。这些都提示DRD2基因的变异可能导致药物依赖的易感性的差异。但也有实验[25]并未发现DRD2基因的A1或B1等位基因与药物滥用有关，而且DRD2基因的A1等位基因的频率种族的差异很大[26]，从0.09 到 0.75不等， 黑人的A1频率比白人高，因此要得出一致的结论，需进行严格种族对照、设计科学的进一步研究。
　　
　　多巴胺D4受体（DRD4）基因：除DRD2与多巴胺功能有关外，目前为止，已克隆出五种不同的多巴胺受体基因，基中DRD4与DRD2有一些相同的特征，DRD4有一特异的长48bp（碱基对）的可变重复序列（VNTR）多态片段，位于外显子3编码区，可能与其功能有关。George等[27]对酒依赖者的DRD4的VNTR进行多态性分析，发现其等位基因的重复序列3和重复序列6的比例高于对照组。李涛[28]等对海洛因依赖者DRD4的VNTR进行了多态性分析，发现海洛因依赖者的长等位基因片段重复序列7出现的频率明显增高。但最近台湾一个有关酒依赖者DRD4基因的6种多态性片段研究[29]未发现台湾酒依赖者与DRD4基因相关。因此，要得出肯定的结论，需进一步研究。
　　
　　多巴胺运输基因（DAT1）：DAT1编码重吸收多巴胺能神经递质的蛋白质，起终止多巴胺能神经递质活动的功能。Sander等[30]为了解DAT1是否与酒依赖有关，对DAT1的非编码区3’端的VNTR进行多态性分析，发现其等位基因片段A9的频率与严重酒戒断综合征有关。
　　
　　单胺氧化酶A基因（MAOA）：单胺氧化酶（MAO）是调节中枢神经递质代谢的主要酶之一，有MAOA和单胺氧化酶B（MAOB）两种形式。有证据[20]支持血小板的MAO活性低与包括酒依赖等精神障碍的危险性增加有关。Vanyukov等[31]对精神活性物质使用障碍者MAOA基因的一个二核苷酸重复序列进行了多态性分析，发现这个二核苷酸重复序列的多态片段（MAOCA－1）的长度，与男性药物滥用的危险性及早期发病明显相关，而在女性中未发现与其有关。上述有关药物滥用与MAOA基因相关的初步结果提示：可进一步在大样本中探讨MAOA基因与行为特征的关系。
　　
　　虽然社会文化等环境因素对药物滥用有着重要的影响，但上述各方面的研究均支持遗传因素在药物滥用的易感性方面起一定的作用。由于药物依赖是一组复杂的疾病，加之常并发其它精神障碍，因此，对于其复杂的遗传机制，目前还不能得出清楚的结论。遗传因素和环境因素相互作用决定药物滥用的易感性，需进一步研究来了解药物滥用的本质，以采取更有效的干预手段。
　　
　　6 参考文献
　　
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　　9. Tsuang MT, Lyons MJ, Eisen SA, Goldberg J. True W, Lin N, et al. Ge
　　
　　10. Lyons MJ, Toomey R, Meyer JM, Green AI, Eisen SA, Goldberg J, et al. How  do genes influence marijuana use? The role of subjective effects. Addic