1、药物滥用领域中需要急迫解决的问题

　　目前药物滥用领域中急需解决的问题主要有药物滥用对免疫功能的影响；觅药行为产生的神经物质基础和神经网络，药物滥用的个体易感性；药物滥用治疗的新作用靶点等。这些问题的解决有助于深入了解药物滥用的本质特征，为临床探索新的预防、治疗和康复措施提供理论依据。下面就上述问题的国内外进展作一个介绍并且对我国在药物滥用领域应采取的措施谈几点看法。

　　1.1 阿片类药物对免疫功能的影响

　　有关阿片类药物对免疫功能的影响还没有得出明确结论。更多的学者倾向认为阿片类药物对免疫功能有抑制作用；而有的学者认为阿片类药物对免疫功能没有影响，药物滥用人群中感染性疾病发病率增多可以更多地归因于营养不良和不洁注射器的使用。报道中出现阿片类药物对免疫功能有抑制作用、没有作用以及增加免疫功能等互相矛盾的结果；现在发现由于注射药物的部位不同，阿片类药物的不同受体的激动剂，对免疫功能的影响也不同。阿片样物质对免疫系统有很强作用，可以作用于体内及体外实验中的一系列免疫过程，包括有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖，自然杀伤细胞活性，化学趋化作用以及淋巴细胞释放淋巴因子的过程等。在导水管周围灰质区（PAG）注射吗啡后可使自然杀伤细胞（NK）活性降低，T淋巴细胞增殖力下降，脾巨噬细胞功能降低，培养淋巴细胞释放的肿瘤坏死因子、一氧化氮减少。这种免疫抑制与吗啡注射后下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴功能兴奋和交感神经兴奋有关，PAG注射吗啡1h后血浆ACTH和皮质醇释放增加，肾上腺中去甲肾上腺素、多巴胺和5－羟色胺浓度增高。侧脑室注射μ、κ和δ受体激动剂发现只有μ受体激动剂可以抑制外周淋巴细胞增殖。而κ受体和δ受体激动剂注射对外周血淋巴细胞功能没有影响。阿片样物质对免疫系统的作用并非都是抑制作用，最近发现δ受体激动剂可增加T淋巴细胞功能，触发细胞表面IL－2受体标记增加，受体上调，提示δ受体激动剂可以增强免疫功能，具有临床应用前景。合成的δ受体激动剂用于治疗艾滋病患者和肿瘤病人，将既可以发挥镇痛作用，同时又可以增强免疫功能，这将是具有极大潜在市场的免疫辅助治疗药物。

　　1.2 自身给药研究

　　自身给药行为的形成基于药物奖赏作用下形成的条件性反射。随着自身给药研究的深入，有两个认识上的深化，应用第二信号系统如灯光或电刺激等方式作为给药信号（cue），这种信号可以理解为吸毒相关的环境因素，研究可以间接地反映“环境”在复吸中所起的作用。目前，建立自身给药行为的动物自身给药行为“熄灭”后的反应恢复（reinstatement）行为，是一种类似于重新给药的复吸模型，尽管这种动物对药物反应恢复的行为作为复吸模型仍未被完全接受，然而药物反应恢复模型具有复吸行为的主要特征。我们应用反应恢复模型来分析其它药物对动物吗啡自身给药行为的影响，这种理论上的突破将为筛选减轻动物觅药行为的预防方式提供实验学基础。目前，应激影响动物自身给药行为的研究比较深入，也有重要借鉴和启发作用。肾上腺素皮质轴在应激反应中起重要作用，可以从不同实验设计如肾上腺皮质激素合成抑制剂甲吡酮急性和慢性处理、肾上腺切除术和激素替代、促肾上腺素皮质激素释放因子（CRF）和CRF拮抗剂以及肾上腺皮质激素受体拮抗剂处理观察对反应恢复的影响。

　　肾上腺切除术动物对电刺激引发的反应恢复有增强作用，肾上腺皮质激素合成抑制剂甲吡酮急性处理促进海洛因觅药的反应恢复。CRF脑室注射后可促进海洛因觅药的反应恢复，但对电刺激和海洛因引发的反应恢复有些减弱。CRF的抑制剂明显减少电刺激引起的反应恢复，对海洛因引发的反应恢复的结果并不一致。因此，CRF作为应激反应的主要内源性神经肽介导了应激引起海洛因觅药的反应恢复。

　　1.3 分子生物学研究

　　从理论上讲，与药物滥用有关的基因主要有药物受体基因包括转运体、G蛋白和离子通道；与药物滥用有关的调节基因包括转录因子、信号分子、结构基因等。为什么说基因表达与药物滥用之间有联系？从已掌握的知识来看，药物可影响基因表达的调节，这种调节可被药物慢性处理引起的神经适应所阻止，起初观察到普通的蛋白合成抑制剂也可以抑制药物滥用的行为改变，从中提出成瘾与基因有关的假说。急性和慢性药物处理对基因表达的影响，对阿片类药物作用分子机制已经从三个方面作了一些探索：一种思路从细胞内信息传导通路之间的反应着手，从大脑感觉皮质到丘脑或导水管周围灰质区（与阿片类药镇痛和成瘾密切相关的部位），当μ受体激活，可使神经细胞内钾离子浓度升高，钙离子浓度降低。钙离子通道有α1，α2和β亚基。离子通道的调节中，磷酸化反应起着开关作用。蛋白激酶A的激活可以激活钾离子通道，而蛋白激酶C和钙调蛋白激酶Ⅱ可以抑制钾离子通道。在体外实验也证明蛋白激酶A激活可以使μ受体磷酸化。因此，在阿片成瘾中蛋白激酶A的激活是一个关键因素。我们也发现蛋白激酶A失活介导了吗啡戒断反应，这一发现改变了原来一直以为蛋白激酶A激活介导戒断反应的看法。从中可以看出细胞内信号传导在神经适应机制的重要性。另一种思路从基因调控，如对μ受体启动子活性如5’端非编码区中－4158－399，－570－10，－4158－10序列DNA甲基化可以抑制启动子活性，通过研究来弄清阿片相关基因的表达调控。还有一种思路比较已知药物处理后与对照之间的基因表达之间的差异。应用差异显示PCR方法，筛选阳性表达基因，有作者谓之建立“成瘾基因库”。至今已弄清的有Gβ1基因。阳性基因经克隆，测序，对照基因库，确证新基因。然后检测神经系统中表达部位，接下去应用反义RNA技术，观察抑制其表达后对成瘾的影响来证实它的功能。