许多作用于中枢神经系统的药物具有重要的临床应用价值，但其有药物依赖性导致人们非医疗目的反复地使用，引发一系列公共卫生问题。为了实现安全有效地用药，避免发生药物依赖性对人们健康造成的危害，现在人们非常重视加强对药物依赖性的实验研究。学者们进行了相当大的努力，通过对阿片类药物行为药理学的大量研究，建立起药物依赖性动物模型和一整套有效的评价药物依赖性潜力的动物实验方法。这对于深入研究药物依赖性的特征，阐明药物依赖性的实质，预测药物用于人之后的滥用倾向，有针对性地制定管理措施，防止依赖性的化合物发展成药具有重要的作用。

　　药物依赖性的动物实验包括身体依赖性和精神依赖性评价两种类型。身体依赖性是中枢神经系统对长期使用依赖性药物所产生的一种适应状态，机体必须在足量药物维持下，才能保持正常状态，中断或减量用药后，生理功能就会发生紊乱，出现一系列严重反应，称为戒断症状。这是一种反跳现象，表现出与原来作用相反的反应。例如吗啡降低肠蠕动，产生便秘；在吗啡断药期间，胃肠运动加快，腹泻、呕吐。镇静催眠药提高惊厥发作阈值，镇静、催眠作用，中断用药出现活动增加，兴奋不安，颤抖或惊厥。苯丙胺类减轻疲劳、抑制食欲和提高情绪等作用，戒断反应表现出精力疲乏，食欲过多，情绪低落。在现有的几类依赖性药物中，包括烟、酒，虽然多具有身体依赖性特征，但主要是阿片类镇痛药、镇静催眠药和抗焦虑药及酒的身体依赖性较突出，其他类型如中枢兴奋药、大麻和烟等的身体依赖性较弱，戒断反应不典型，对它们的依赖性评价主要是评价精神依赖性潜力。酒的身体依赖性特点与镇静催眠药相似，因此主要是要了解和掌握阿片药物和镇静催眠药的身体依赖性的实验评价方法。

　　药物的精神依赖性是药物使人产生对该药的渴求。在动物实验中，这种渴求可通过自身给药实验来测定。由于精神依赖性，使人产生如欣快、满足感等主观性效应。药物辨别实验是目前公认能够反应这种主观效应的动物实验方法。近年来开发了一种经济简单的条件性位置偏爱实验（conditioned place preference），正被人们广泛应用于评价药物精神依赖性潜力和研究药物的依赖性特征。

　　下面分别介绍药物的身体依赖性和精神依赖性的通用动物实验方法。

　　1  阿片类药物的身体依赖性实验方法

　　目前国际上评价阿片类药物身体依赖性的通用实验方法有三种：

　　（1）自然戒断试验（spontaneous or natural withdrawal test）

　　对实验动物（大、小鼠和猴）连续一段时间的给药，开始逐渐增加剂量，增至一定剂量后停止递增，剂量稳定一段时间，然后突然中断给药，定量观察记录所出现的戒断症状。

　　（2）催促戒断试验（precipitation or withdrawal test)

　　在较短时间里受试药物以较大剂量、多次递增方式对动物给药，然后给以阿片类拮抗剂，催促其产生戒断反应，若出现吗啡样戒断症状，说明其与吗啡属同类型药物。催促试验戒断症状发作快，症状重且典型，持续时间短，便于观察比较。

　　（3）替代试验(substitution test)

　　给予动物一定量的标准药(如吗啡)一段时间,待其产生身体依赖性后,停用标准药,替之以受试药物观察动物是否出现戒断症状。如果受试药物替用后动物不出现戒断症状，表明这两类药物产生类似的身体依赖性。这种试验亦称交叉身体依赖性试验（cross physical dependence test）或单次剂量抑制试验（single dose suppression test）。但是有些非同类药物（如可乐宁）也有可能抑制标准药的戒断症状，所以，有必要鉴别替代药物抑制戒断症状的机制。

　　无论是自然戒断还是催促戒断，动物都会出现一系列程度不同的征侯或症状，即戒断综合征。但不是所有戒断征侯或症状在一个受试动物身上都能出现。所以对某些征侯的选择及其重要性顺序的排列取决于不同动物和不同的实验。在进行身体依赖性实验时，应该考虑几种衡量指标，如每种征侯出现的时间、频率和严重程度。

　　阿片类戒断征候可分为三种基本类型：自主神经的征候（血压，心率，呼吸频率，瞳孔，腹泻和体温），躯体运动系统的征候（对伤害性刺激的反应，各种神经肌肉反射，竖毛，惊厥）和行为征候（激惹，吃、喝、睡眠和激醒程度）。一般地说，自主神经征候首先出现，若无其它征候，表明仅有轻度的戒断反应。行为变化在整个戒断期内均能观察到。

　　1.1 自然戒断试验

　　自然戒断试验属于慢性实验，对实验动物通常以剂量递增法给予试验药物；有的也采用恒量法。有多种给药途径可供选择，如注射（皮下，肌肉，腹腔和静脉），灌胃，埋藏药品片剂或含药分子筛，并可采用掺食法和饮水法给药。自然戒断试验的戒断症状发作慢，持续时间长，对戒断症状的定量有一定困难。但现已能在小鼠、大鼠、狗和猴等多种动物定量评价阿片类药物的身体依赖性潜力。

　　1.1.1 小鼠自然戒断试验

　　在小鼠上用注射方法形成吗啡等阿片类药物的依赖性模型。因用药周期长，小鼠常出现死亡。所以一般不采用注射给药的方法，而主要用药物掺食法或饮水法进行小鼠自然戒断试验。小鼠的自主神经功能变化难以定量观察，戒断后体征和行为变化出现晚，持续时间长，定量观察比较困难。目前普遍采用较为客观的定量指标—体重下降作为身体依赖性潜力的评价指标。这类试验可选用20－22 g的小鼠，雌雄各半，将其分为阳性对照组，受试药物组和不掺药的空白对照组，阳性对照药可用盐酸吗啡或磷酸可待因，将其掺入料粉中（每克料粉含盐酸吗啡1.0 mg，盐酸可待因2.0 mg）喂养7天。d8开始戒断，换上不掺药的料粉饲养小鼠。换料前一天称量小鼠体重，换料后每隔4 h称一次体重，至恢复正常为止。以戒断前的体重为基数，计算戒断后各时间点小鼠体重下降的百分率。分别统计戒断组与两种对照组小鼠体重变化的差异程度。被试药物与阳性对照药用同样的方法进行试验，以评价该药身体依赖性与吗啡等标准药的类似程度。

　　1.1.2 大鼠自然戒断试验

　　对大鼠可采用注射、皮下埋藏药品、灌胃、掺食法和饮水法形成阿片类药物依赖性模型。

　　（1）皮下注射法   大鼠起始体重200－220 g，每组10只，雌雄各半。将其随机分为阳性对照组，受试药物组和阴性对照组。阳性对照药用吗啡。以剂量递增法形成吗啡依赖性大鼠模型。周期为一个月。皮下注射吗啡，每天3次，头2周的给药剂量为5、10 mg·kg－1，各4天，15、20 mg·kg－1各3天，注射量为10 ml·kg－1;第3，4周剂量分别为30，40 mg·kg－1，在停吗啡前一天称量大鼠的体重，d29停吗啡，然后观察体重变化，每天3次连续4天。以同样操作步骤处理受试药物组和阴性对照组。求出各组大鼠体重变化百分率的平均值，将受试组的结果与对照组进行t检验，以评价受试药物是否存在身体依赖性。

　　（2）腹腔导管法   用腹腔导管连续灌注法也可形成大鼠吗啡依赖模型。在对大鼠完成腹腔插管手术，休息一周后，进行连续灌注6天硫酸吗啡的自然戒断试验。给药剂量有递增法，d1 50 mg·kg－1, d2 100 mg·kg－1，d3－6 200 mg·kg－1；也有恒量法，分别采用12.5，50和100 mg·kg－1，连续6天。停药后连续观察3天，大鼠的戒断反应。不同剂量的戒断症状见表1。表中资料显示，剂量12.5 mg·kg－1 /24 h恒量连续灌注6天即可使大鼠对吗啡产生身体依赖性。

　　（3）药掺食法   大鼠起始体重200－220 g，每组10只，雌雄各半。将其随机分为阳性对照组，受试药物组和阴性对照组。阳性对照药用吗啡或可待因。药掺食法是将受试药、吗啡或磷酸可待因掺入料粉中，一般每克料粉中含1 mg吗啡，或可待因。每天称量消耗的料粉并更换一次料粉。用掺药的料粉喂养大鼠一周使其形成依赖模型，d8 换以不加受试药、吗啡或可待因的料粉喂养，使大鼠产生自然戒断，阳性对照组继续喂已加吗啡或可待因的料粉。 在戒断的3天内每隔4 h称量一次大鼠体重。求出各组大鼠的平均体重变化百分率，进行组间t检验，戒断吗啡或可待因后，大鼠体重明显下降，与不戒断的阴性对照组比较，体重下降有显著意义。受试药物组的大鼠体重分别与阳性和阴性对照组的大鼠体重进行比较，以判断其身体依赖性潜力。体重下降作为身体依赖性的评价指标，比较客观，定量准确，已被广泛采用。

　　1.1.3 猴自然戒断试验

　　我国评价实验主要采用广西猴(恒河猴亚种)，试验起始体重3.5－4.5 kg，每组3－4只，雌雄按比例搭配使用。在试验前，猴由实验动物部或实验中心进行检疫和驱虫治疗。

　　1.1.3.1 形成吗啡依赖性猴的实验方法

　　有几种方法。一是按Seevers的方法 ，吗啡剂量快速递增，开始为10 mg·kg－1(sc)，每天递增10 mg·kg－1。在达到110 mg·kg－1时不再递增，稳定110 mg·kg－1到第6周。戒断后会出现严重的戒断症状；二是按Yanagta方法，吗啡剂量3.0 mg·kg－1(sc),每隔6 h给药一次，连续给药60天，戒断后也会出现戒断反应；三是模仿Seevers法，吗啡剂量递增皮下注射每天3次，第1－3周剂量分别为3、6、10 mg·kg－1，第4周起15 mg·kg－1，维持至90天，停药后也会出现戒断反应。

　　1.1.3.2 戒断症状及分级

　　猴是国际上通用的评价阿片类药物身体依赖性的实验动物。从30年代Seevers开始，许多学者系统研究了吗啡、海洛因对恒河猴连续长期给药戒断后的反应。

　　通过全面观察吗啡和海洛因依赖性猴的各种戒断征候和症状的发生、发展过程和不同严重程度，归纳出国际上通用的戒断症状分级标准。

　　①轻度： 惊恐,打哈欠,流泪,流涕,打颤,啼鸣,争斗不和,稀便,颜面潮红;

　　②中度：意向性震颤 ,厌食,竖毛,肌肉抽搐,抱腹,腹肌紧张,腹泻,躺卧;

　　③重度：极度不安,异常姿势,呕吐,严重腹泻,面色苍白,肌痉挛,闭目侧卧,呻吟;

　　④极重度：衰竭状态（无表情，呼吸困难，严重脱水）,体重下降  死亡。

　　1.1.3.3 戒断症状评分方法

　　不同等级的戒断症状，反映不同程度的戒断反应和身体依赖性，所以应给不同的症状分。

　　轻度：每个症状3分，总分27分

　　中度：每个症状6分，总分48分

　　重度：每个症状9分，总分72分

　　极重度的衰竭或死亡，压制其他戒断症状的显现，其得分应为轻、中、重三个等级症状分的总和。

　　戒断后体重减轻，以其下降百分率直接进行统计学处理，不必转换为症状分。

　　1.1.3.4 评价受试药依赖性的实验步骤

　　将猴分成受试药物组、阳性对照组（吗啡）和阴性对照组（NS或赋型剂）。受试药物一般设3个剂量组，低剂量一般采用临床用药剂量；高剂量组对依赖性潜力低的药物应选用接近毒性反应的剂量，对毒性低的药物应选用最大耐受剂量；中剂量组的剂量介于高、低剂量之间。受试药可采用剂量递增的方式给予。各组猴在连续给药至90天时停止给药，在停药前要由受过训练的非试验人员（专门观察人员）观察熟悉每只猴行为特征（单盲法），并记录每只猴的体重及行为表现。停药后连续观察7天，每天3次。根据戒断症状观察表（附1）记录猴的各种行为表现并称体重，根据戒断症状等级评分（附2）并计算体重变化百分率。求出各组猴体重变化百分率的平均值，将受试组的结果与对照组进行t检验以确定受试药物的身体依赖性潜力。

　　1.2 催促戒断试验

　　催促戒断试验是阿片类药物对动物连续给药一定时间后，突然给予阿片受体拮抗剂，动物在短时间内出现与自然戒断试验相似，但程度较为强烈的戒断反应。其持续时间短，易于定量观察。目前成为评价阿片类药物身体依赖性潜力的一种常规实验方法。催促戒断试验的关键问题是选择阿片受体拮抗剂。拮抗剂本身要有高度专一性，不具有其它的药理作用，不会妨碍戒断症状的评价。拮抗剂一般采用非肠道给药，使戒断反应最快出现，因此也有最大可能催出戒断反应。

　　阿片类药物的身体依赖性程度对自然戒断综合征不会发生较大影响，但对拮抗剂催促的戒断症状有明显影响。拮抗剂催促时所用的剂量对催促戒断反应也起重大作用。

　　1.2.1 小鼠催促戒断反应试验

　　小鼠催促戒断试验是评估阿片类镇痛剂身体依赖性的常用筛选实验模型。经吗啡等阿片类药物处理的小鼠，在腹腔注射烯丙吗啡或纳洛酮后将很快出现戒断反应：自发运动活性多而纷乱，嗅行为增加，阴部拖地行走，重复的刻板式的跳跃，呼吸频率和深度增加，流涎，排便和类似于扭体反应的运动；并有“尾巴反应”，即抓着鼠尾提起小鼠时出现震颤，强度逐渐增强，直到出现短暂的痉挛，体重下降。在上述戒断反应中以跳跃反应和体重下降最为客观，便于定量观察和统计处理。故在小鼠催促戒断实验中，无论以何种方式形成依赖模型，均以小鼠跳跃反应和体重下降作为戒断症状指标。

　　1.2.1.1 小鼠催促戒断试验步骤

　　（1）注射给药法   小鼠体重22－24 g，每组10只以上，雌雄各半。随机分为受试药物组、阳性对照组（常用吗啡）和阴性对照组。

　　以剂量递增方法形成吗啡依赖模型。有2、3、4、7天的模型。采用7天模型时，皮下注射吗啡，每天给药三次，d1 5 mg·kg－1,以后每天增加一倍，至d6达到160 mg·kg－1。d7注射一次，仍用160 mg·kg－1,给药后3 h，腹腔注射阿片受体拮抗剂，常用纳洛酮1－2 mg·kg－1，然后立即观察10－15 min内小鼠出现的跳跃反应及1－2 h的体重变化。求出各组小鼠的跳跃反应数和跳跃反应百分率的平均值及体重下降百分率平均值，将受试组的结果与对照组进行t检验，以判断受试药物的身体依赖性潜力。

　　（2）饮水法 将受试药物和阳性对照药吗啡掺入小鼠的饮水中使其形成依赖性模型。饮水中吗啡浓度头4天为 0.3 mg·ml－1，后9天为1.0 mg·ml－1。小鼠每天平均消耗吗啡量为 150 mg·kg－1。连续饮用13天，在d14的9:00至12:00之间注射纳洛酮30 mg·kg－1。立即放入大玻璃容器内测定小鼠在20 min内的跳跃数，并观察2 h小鼠的行为，测量体重和排便。将受试药物组的试验结果与对照组进行统计处理，以判断受试药物的身体依赖性潜力。

　　小鼠跳跃反应数与所用纳洛酮的剂量有关，故可以催促跳跃作为指标，测定纳洛酮引发跳跃半数有效量（ED50），依据纳洛酮ED50值的大小可以判断所试药物的身体依赖性程度。

　　1.2.2 大鼠催促戒断试验

　　阿片受体拮抗剂对吗啡依赖性大鼠给药后，动物在几分钟内就出现流泪、流涎、腹泻、咬牙、高度激惹、异常姿势等戒断症状，体重逐渐下降，大约在给拮抗剂后2 h，戒断症状基本消失，体重不在继续下降。激惹是大鼠戒断反应特异性指标，体重下降是戒断反应的一种客观指标。拮抗剂催促的这些戒断症状是类似于吗啡依赖性大鼠撤药后的戒断反应，只是催促戒断的症状较重，发作较快，消失也快，一般只持续2 h。根据柳田知司的戒断症状得分标准，对戒断反应及身体依赖性程度做出定量评价。

　　大鼠200－220 g，每组10只，雌雄各半。将其随机分为阳性对照组，受试药物组和阴性对照组。以剂量递增方法形成吗啡依赖模型，常用1周或2周实验模型，也有在2天内用剂量递增法多次给吗啡后，注射纳洛酮的快速成瘾的催促戒断法。以2周模型为例，皮下注射吗啡，每天3次，剂量为5、10 mg·kg－1各4天，15、20 mg·kg－1各3天，注射量为10 ml·kg－1。d15早上8:00末次给吗啡后40 min皮下注射阿片受体拮抗剂进行催促，常用纳洛酮4 mg·kg－1，然后立即观察记录1 h内大鼠的戒断反应症状，并于30、60 min称量大鼠体重，然后按戒断症状观察表评分，求出各组大鼠戒断症状分值和体重下降百分率的平均值，将受试组的结果与对照组进行t检验，以评估受试药物的身体依赖性潜力。

　　1.2.3 猴催促戒断试验

　　吗啡依赖性猴的催促戒断症状与自然戒断症状基本一样，只是催促戒断症状出现的多且重，戒断症状的评分标准与吗啡依赖猴自然戒断试验相同。吗啡依赖模型的建立同自然戒断试验。也可用皮下注射吗啡，起始剂量3 mg·kg－1，每6 h一次，并逐渐递增剂量，可连续给药15天或30天。 末次给吗啡后2 h， 皮下注射纳洛酮0.1 mg·kg－1或烯丙吗啡1.0 mg·kg－1，按猴的戒断症状分级标准，定量观察记录2 h内的戒断症状，求出各组猴戒断症状分值和体重下降百分率的平均值，将受试组的结果与对照组进行t检验，以评估受试药物的身体依赖性潜力。

　　一般来说，吗啡用药时间越长用量越多的猴，催促戒断症状越重。由此看出猴催促戒断试验在评价药物的吗啡样身体依赖性潜力方面具有同自然戒断试验一样的价值。从试验药物和标准药物对猴给药的时间和催促戒断症状所需的阿片类拮抗剂的剂量，可以判断受试药物的致身体依赖性的性质，也能比较它们的身体依赖性潜力。新药按上述吗啡猴的催促戒断试验程序开展试验，就能获得有关药物依赖性的资料，结合其它试验的结果，可预测其对人的身体依赖性潜力。

　　1.3 替代试验

　　替代试验是研究受试药物对阿片类药物戒断症状的抑制能力，进而评价受试药物与阿片类药物身体依赖性特征和强度的类似性。但抑制戒断症状试验可能出现假阳性和假阴性。因为戒断症状是复杂而多样的，有自主神经功能方面，身体运动，行为和主观感觉等方面的特征。有些症状仅在某种动物出现， 另一些症状则在几种动物中出现。所以评价受试药物对多种戒断症状的抑制能力是非常重要的。

　　1.3.1 小鼠替代试验

　　同自然戒断试验一样建立吗啡等标准药物的依赖性实验模型。戒断后以不同剂量的受试药物对戒断小鼠给药，测定该药抑制戒断反应的能力。在小鼠用皮下埋藏吗啡小药片建立吗啡依赖模型，取出吗啡小片剂后分别给吗啡、L－美沙酮、度冷丁、左吗喃、二氢吗啡酮等镇痛剂，观察到小鼠的戒断跳跃反应受到显著抑制；可待因、氯丙嗪、戊巴比妥抑制跳跃的能力较低，d－美沙酮、右吗啡烷等药物没有抑制跳跃反应的作用。通过比较抑制戒断反应的能力，提供受试药物的身体依赖性与吗啡类似程度的实验依据。

　　1.3.2 大鼠替代试验

　　可用上述多种技术建立吗啡依赖性大鼠实验模型，戒断吗啡后用受试药物代替吗啡给药，按催促戒断试验中设计的戒断症状分值表定量观察受试药物抑制戒断症状的程度。

　　1.3.3 猴替代试验

　　对吗啡依赖性猴的戒断症状的抑制反应（或称对吗啡的替代作用试验）是评价受试药物是否具有吗啡样作用的最广泛采用的方法。在恒河猴吗啡依赖性试验模型上，以与吗啡的等效剂量为准，设计不同剂量的试验药物对吗啡戒断猴给药，然后观察猴戒断症状的减轻程度，根据观察结果，对药物致身体依赖性潜力进行等级划分。如果受试药物在低于等效剂量下能完全抑制戒断反应就划为高强度的致身体依赖性；如果药物用到最大耐受剂量才有部分抑制作用就划为低的；处于高低之间的为中等。若在任何剂量下都没有抑制作用就表示该药无致身体依赖性的活性。也可按戒断评分定量比较。

　　对吗啡依赖性猴进行替代实验有很大的价值。它允许快速和廉价地评价大量新合成的镇痛药的致身体依赖性的性质和强度。用小剂量吗啡建立起来的吗啡依赖性猴，混合激动剂也有替代吗啡作用，抑制了猴的戒断症状。但若用高剂量吗啡建立的吗啡依赖性猴，混合型激动－拮抗剂对其将起催促戒断作用。

　　1.4 离体组织实验

　　阿片类药物在整体动物的身体依赖性特点也能表现在离体组织中，甚至在成神经细胞瘤与含阿片受体的神经胶质细胞杂交的细胞株（NG108－15）也能反映出来。用离体试验方法评价阿片类药物身体依赖性主要是用豚鼠回肠纵肌（GPI），其含有阿片受体，对阿片受体拮抗剂纳络酮敏感。这种制备短时暴露阿片受体激动剂后，在培养液中加入纳络酮会出现戒断收缩。这种戒断反应具有类似于整体动物催促戒断症状的药理特征。离体组织取材方便，试验周期短，对所试药物的身体依赖性可进行定性和定量比较，并取得与整体实验评价一致的结果,现成为一种普遍采用的方法。也有用大鼠和小鼠的输精管，但其对纳络酮不敏感，故不主张用此制备进行阿片类身体依赖性试验评价。目前用离体制备进行身体依赖性试验的方法主要有两种：一是对整体动物进行慢性给药，形成阿片依赖后取其离体组织进行试验；二是直接将离体组织放在含有阿片类药物的Krebs液中, 孵育一段时间后进行戒断试验。

　　下面以GPI为例介绍这两种方法。

　　1.4.1 从阿片依赖性豚鼠分离GPI的离体制备试验

　　雄性豚鼠380－420 g，乙醚浅麻后，在腹部两侧皮下植入2粒吗啡丸，每丸含吗啡75 mg。3 d后豚鼠就会对吗啡产生耐受和依赖。如果腹腔注射纳络酮（10 mg·kg－1)即可出现明显的催促戒断症状，如过度理毛，咬牙，兴奋、激惹、不停地走动和出现跳跃反应等。也可用皮下植入微型泵渗透给药法，给豚鼠连续6d的芬太尼（0.01 μg·h－1)，使其对芬太尼产生依赖。豚鼠对吗啡或芬太尼产生依赖后即可将其处死，立即取出回肠放在37 ℃的Krebs液中，先使制备在电场刺激下平衡1 h，每5－10 min更换1次Krebs液。为防止离体回肠肌条依赖性下降，可在Krebs液中加入一定浓度（不会抑制电刺激引起的收缩的浓度）的吗啡或芬太尼。在停止电刺激的条件下，向离体组织浴管中加入100 μM纳络酮，使其产生戒断性收缩, 测定收缩幅度，并计算其占超大电刺激引起的收缩反应的百分率。

　　1.4.2 在GPI的直接离体组织试验

　　直接用离体GPI制备进行阿片依赖性试验是较常用的离体试验方法。雄性豚鼠400 g左右，击昏后取一段离体回肠，将其一分为二，分别放入Krebs液中静置一段时间，其中一个浴管中加入一定浓度的受试阿片剂形成依赖模型，另一个作为对照。试验开始时先使标本在电场刺激下平衡30－50 min，然后停止电刺激加入不含受试药的Krebs液，此时GPI可发生2－3 min的戒断性收缩或称撤药性挛缩（withdrawal contracture); 或在停止电刺激后加入一定浓度的阿片拮抗剂，也可引起戒断性收缩。而在对照GPI上不能引起任何反应。当戒断性收缩发生后，再加入受试的阿片剂可以消除这种戒断性收缩，使标本的收缩恢复到基线水平，这种现象与阿片依赖性动物出现戒断症状后再用同类阿片剂可以消除戒断症状的情况是一样的。

　　若将吗啡，佐吗喃，甲硫脑啡肽，丙烯吗啡和镇痛新分别与GPI孵育20－30 min后加入纳络酮，立即发生戒断性收缩，收缩的强度与纳络酮的浓度呈正相关，并与所试阿片剂的浓度及暴露时间有关。测试结果表明，这组阿片剂对纳络酮的相对敏感性顺序为佐吗喃>吗啡>甲硫脑啡肽>丙烯吗啡>镇痛新，这一强度顺序与它们在人及整体动物身上的身体依赖性大小是一致的。由此可见，离体试验结果是可以在一定程度上预测受试物在动物和人身上的身体依赖性潜力的。

　　激活μ、δ和κ阿片受体均可诱发阿片类身体依赖性的形成，而且各种阿片受体亚型之间还会产生相互影响。在GPI上研究μ，κ阿片受体的相互影响和调节，发现μ和κ拮抗剂均可引起相应的激动剂产生戒断性收缩，但只能产生一次性戒断性收缩，似乎这种戒断性收缩有很强的自我阻断作用。进一步的研究发现，在测定μ激动/拮抗剂时，预先加入κ拮抗剂nor－binaltorphimine [BNI]，几乎消失的戒断性收缩又会重新恢复到80％以上；反之，在测定κ激动－拮抗剂时，预先加入 μ拮抗剂纳络酮， 也可使消失的 κ激动剂的戒断性收缩反应恢复到80％ 以上。另外还发现，预先给予κ激动剂U－50488可以明显减弱纳络酮引起的吗啡依赖性GPI的戒断性收缩；反之，预先加入μ激动剂吗啡也可明显减弱U－50488依赖性GPI的戒断性收缩。以上结果表明：外源性配基激活μ（或κ）阿片系统，可间接地分别激活内源性κ(或μ）阿片系统，这种被间接激活的内源性阿片系统又可抑制外源性阿片剂所产生的戒断反应，从而提示在离体GPI上，μ和κ阿片系统既相互作用又相互调节。