1 药物滥用领域中需要急迫解决的问题
目前药物滥用领域中急需解决的问题主要有药物滥用对免疫功能的影响；觅药行为产生的神经物质基础和神经网络，药物滥用的个体易感性；药物滥用治疗的新作用靶点等。这些问题的解决有助于深入了解药物滥用的本质特征，为临床探索新的预防、治疗和康复措施提供理论依据。下面就上述问题的国内外进展作一个介绍并且对我国在药物滥用领域应采取的措施谈几点看法。
1.1 阿片类药物对免疫功能的影响
有关阿片类药物对免疫功能的影响还没有得出明确结论。更多的学者倾向认为阿片类药物对免疫功能有抑制作用；而有的学者认为阿片类药物对免疫功能没有影响，药物滥用人群中感染性疾病发病率增多可以更多地归因于营养不良和不洁注射器的使用。报道中出现阿片类药物对免疫功能有抑制作用、没有作用以及增加免疫功能等互相矛盾的结果；现在发现由于注射药物的部位不同，阿片类药物的不同受体的激动剂，对免疫功能的影响也不同。阿片样物质对免疫系统有很强作用，可以作用于体内及体外实验中的一系列免疫过程，包括有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖，自然杀伤细胞活性，化学趋化作用以及淋巴细胞释放淋巴因子的过程等。在导水管周围灰质区（PAG）注射吗啡后可使自然杀伤细胞（NK）活性降低，T淋巴细胞增殖力下降，脾巨噬细胞功能降低，培养淋巴细胞释放的肿瘤坏死因子、一氧化氮减少。这种免疫抑制与吗啡注射后下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴功能兴奋和交感神经兴奋有关，PAG注射吗啡1 h后血浆ACTH和皮质醇释放增加，肾上腺中去甲肾上腺素、多巴胺和5－羟色胺浓度增高。侧脑室注射μ、κ和δ受体激动剂发现只有μ受体激动剂可以抑制外周淋巴细胞增殖。而κ受体和δ受体激动剂注射对外周血淋巴细胞功能没有影响。阿片样物质对免疫系统的作用并非都是抑制作用，最近发现δ受体激动剂可增加T淋巴细胞功能，触发细胞表面IL－2受体标记增加，受体上调，提示δ受体激动剂可以增强免疫功能，具有临床应用前景。合成的δ受体激动剂用于治疗艾滋病患者和肿瘤病人，将既可以发挥镇痛作用，同时又可以增强免疫功能，这将是具有极大潜在市场的免疫辅助治疗药物。
1.2 自身给药研究
自身给药行为的形成基于药物奖赏作用下形成的条件性反射。随着自身给药研究的深入，有两个认识上的深化，应用第二信号系统如灯光或电刺激等方式作为给药信号（cue），这种信号可以理解为吸毒相关的环境因素，研究可以间接地反映“环境”在复吸中所起的作用。目前，建立自身给药行为的动物自身给药行为“熄灭”后的反应恢复（reinstatement）行为，是一种类似于重新给药的复吸模型，尽管这种动物对药物反应恢复的行为作为复吸模型仍未被完全接受，然而药物反应恢复模型具有复吸行为的主要特征。我们应用反应恢复模型来分析其它药物对动物吗啡自身给药行为的影响，这种理论上的突破将为筛选减轻动物觅药行为的预防方式提供实验学基础。目前，应激影响动物自身给药行为的研究比较深入，也有重要借鉴和启发作用。肾上腺素皮质轴在应激反应中起重要作用，可以从不同实验设计如肾上腺皮质激素合成抑制剂甲吡酮急性和慢性处理、肾上腺切除术和激素替代、促肾上腺素皮质激素释放因子（CRF）和CRF拮抗剂以及肾上腺皮质激素受体拮抗剂处理观察对反应恢复的影响。
肾上腺切除术动物对电刺激引发的反应恢复有增强作用，肾上腺皮质激素合成抑制剂甲吡酮急性处理促进海洛因觅药的反应恢复。CRF脑室注射后可促进海洛因觅药的反应恢复，但对电刺激和海洛因引发的反应恢复有些减弱。CRF的抑制剂明显减少电刺激引起的反应恢复，对海洛因引发的反应恢复的结果并不一致。因此，CRF作为应激反应的主要内源性神经肽介导了应激引起海洛因觅药的反应恢复。
1.3 分子生物学研究
从理论上讲，与药物滥用有关的基因主要有药物受体基因包括转运体、G蛋白和离子通道；与药物滥用有关的调节基因包括转录因子、信号分子、结构基因等。为什么说基因表达与药物滥用之间有联系？从已掌握的知识来看，药物可影响基因表达的调节，这种调节可被药物慢性处理引起的神经适应所阻止，起初观察到普通的蛋白合成抑制剂也可以抑制药物滥用的行为改变，从中提出成瘾与基因有关的假说。急性和慢性药物处理对基因表达的影响，对阿片类药物作用分子机制已经从三个方面作了一些探索：一种思路从细胞内信息传导通路之间的反应着手，从大脑感觉皮质到丘脑或导水管周围灰质区（与阿片类药镇痛和成瘾密切相关的部位），当μ受体激活，可使神经细胞内钾离子浓度升高，钙离子浓度降低。钙离子通道有α1，α2和β亚基。离子通道的调节中，磷酸化反应起着开关作用。蛋白激酶A的激活可以激活钾离子通道，而蛋白激酶C和钙调蛋白激酶Ⅱ可以抑制钾离子通道。在体外实验也证明蛋白激酶A激活可以使μ受体磷酸化。因此，在阿片成瘾中蛋白激酶A的激活是一个关键因素。我们也发现蛋白激酶A失活介导了吗啡戒断反应，这一发现改变了原来一直以为蛋白激酶A激活介导戒断反应的看法。从中可以看出细胞内信号传导在神经适应机制的重要性。另一种思路从基因调控，如对μ受体启动子活性如5’端非编码区中－4158－399，－570－10，－4158－10序列DNA甲基化可以抑制启动子活性，通过研究来弄清阿片相关基因的表达调控。还有一种思路比较已知药物处理后与对照之间的基因表达之间的差异。应用差异显示PCR方法，筛选阳性表达基因，有作者谓之建立“成瘾基因库”。至今已弄清的有Gβ1基因。阳性基因经克隆，测序，对照基因库，确证新基因。然后检测神经系统中表达部位，接下去应用反义RNA技术，观察抑制其表达后对成瘾的影响来证实它的功能。
基因变异和药物滥用之间的认识是由于动物实验中发现动物个体对药物的反应性差异。这种差异反应在具有相同的获得药物的机会的条件下，动物成瘾与否与个体有关，表明存在个体易感性的不同。这种易感性体现在三个方面：⑴同种属动物之间，不同个体的适应性存在差异；⑵不同种属动物存在差异；⑶双胞胎连锁分析，与基因的表现型存在相关性。因此，基因变异在药物成瘾中可能具有意义，基因变异可发生在编码区，非编码区，从而使DNA在不同的内切酶作用下产生片段动态性如RFLP、单序列重复序列、VNTR等，可将基作为标记物来分析与药物滥用的相关性。目前，陆续有人报道反社会行为、酗酒者、抑郁的注意力缺陷与染色体1、4、10、16中的基因变异有关。面临的困难主要有阿片类药物相关基因的可利用度较小，基因不均性，多基因参与。在人群中药物滥用只能比较药物滥用组和对照组之间的差异，根据等位基因的多态性的统计强度分析判断基因变异的作用。多数报告仍从动物实验分析基因变异与药物易感关系，方法主要利用不同品系的动物之间的杂交对阿片药物依赖的反应性，从中找出相关的染色体。包括近来动物中的主要研究方法转基因小鼠模型和基因突变小鼠模型。基因敲除动物应用于结构清楚的基因，迄今已有μ受体基因敲除和多巴胺受体基因敲除的小鼠模型。
2 临床研究面临挑战
药物滥用所表现出的新特征，这些药物滥用的新趋势将对常规治疗提出挑战：⑴多药滥用，在美国出现苯丙胺合并海洛因、可卡因合并海洛因等，这使临床治疗的难度加大；⑵双重诊断，原有精神疾病患者滥用药物；⑶合并感染性疾病增多；⑷药物滥用妇女妊娠等。这些业已存在并且以惊人速度增加的情况，临床工作者如何处置？何种办法最为有效？需要进一步临床研究才能回答这些问题，才有可能较好地解决药物滥用所出现的新情况。
2.1 药物滥用免疫与感染性疾病
从感染途径分析，主要与人类行为、宿主和微生物适应有关。与人类行为有关的包括性行为，药物滥用；技术因素如旅行、人口老化；政治和社会因素：如贫困、饥饿是全球免疫抑制的最主要因素。静脉注射毒品者（IVDUs）主要感染人获得性免疫缺陷病毒（HIV），乙、丙、庚型肝炎病毒；感染的细菌有结核杆菌、肺炎球菌等。感染的原因包括不洁注射器的交叉感染，行为因素有营养不良，居住拥挤和应激反应，以及药物引起的免疫功能缺陷；阿片类药物是造成革兰氏阴性菌感染性休克的主要诱因，其它感染的死亡率亦增加。从流行病资料分析，宿主与微生物关系可发现IVDUs中感染乙型肝炎病毒占70％，丙型肝炎病毒占70％－80％，庚型肝炎病毒占33％，明显高于正常人群的发病率，HIV抗体阳性率也明显升高。除此之外，心内膜炎、肺炎、肺及肺外结核，皮肤和软组织感染，神经系统感染性疾病和性传播疾病增多。
不同种属IVDUs与AIDS的关系。美国进入90年代以来AIDS以每年20万例增长，黑人占50％，白人占25％，其它种属占11％。同性恋IVDUs中HIV抗体阳性率54％，女性IVDUs中HIV抗体阳性率20％。在美国22－44 a的死亡中，艾滋病所占比例急升。有些政府实施针头交换政策以减少不洁注射引起的感染，那么针头交换政策带来的益处用什么对照来评价，针头交换政策在高危区使用以什么方式的对照证明感染率下降。病人自我选择方式对IVDUs有吸引力吗？有没有其它方式。目前对HIV的认识有几个误区：自己没有问题；避孕套没有用；青少年性教育增加了性行为；提供清洁注射器只能鼓励药物滥用；性行为不能改变；需要一种安全有效的疫苗。现在从预防战略上考虑：预防成瘾者初始注射；IVDUs的数目仍在不断增长鼓励安全注射；推动IVDUs和他们的性伙伴安全的性行为。
2.2 药物治疗的趋势分析
药物滥用在近期不可能有明显减少，全球均呈增长趋势。临床治疗上对已经应用的方法进行深入评价，从总体分析，要期望一种药物一种方法来解决药物滥用是不现实的。从药物开发方面，需要解决几种方法或几种药物联合哪种更为有利？
美国卫生署推荐美沙酮维持方法，认为它有下列优点：减少非法用药，减少犯罪活动；改善社会活动能力；改善健康状况；成瘾治疗的留住率提高；减少针头交换；减少HIV感染率。也有人比较清醒地看到美沙酮的自身成瘾性，同样作用于阿片受体，不能减少心理渴求，阿片类激动剂对身体造成的损害依然存在。
非成瘾性药物应是当前临床治疗的发展方向。如果非成瘾药物仅能控制戒断症状，对于临床治疗是不够的；作为较理想的戒毒药物它应具有下面几个作用靶点：⑴可迅速控制戒断症状；⑵可以与阿片受体拮抗剂纳曲酮联合用药；⑶对戒断的应激反应有控制作用，减少心理渴求；⑷促进毒品排泄，可快速转入复吸预防。
3 社区康复
我们访问全美最大的药物依赖康复基金会“凤凰屋”在纽约的总部，由他们的主任Rothesan先生陪同，他详细介绍“凤凰屋”如何在英国最早的社区治疗的基础上发展。他们的工作主要有三部分：
3.1 预防教育
对幼儿园、中小学乃至学校教师进行定期培训，帮助教师如何正确处理学生的好奇性，预防学生对毒品的初试，目的是构建安全、远离毒品的学校。在宣传上，除了对大众传媒宣传外，还建立全国性的救助咨询电话。在互联网络上开辟教育网址，详细介绍各种毒品的特点、危害、配合各种动画，做到图文并茂。
3.2 咨询和治疗
针对美国青少年滥用大麻增多，为帮助滥用药物的单亲家庭的青少年和贫困青少年、失学青少年，提供免费帮助；学校中主要帮助青少年恢复自信，矫正行为，培养学习能力，尽量创造一种既有家庭的爱(如提供住宿给孩子的父母，共度周末)，又给青少年创造继续接受教育的机会。经过第一步（step one）几个月的心理治疗后，大多数孩子能回到学校就学。
3.3 社区治疗
“凤凰屋”的社区治疗位于昆斯区，社区内有200位患者。患者经过脱毒治疗后自愿进行社区治疗，社区治疗者主要帮助患者恢复自信、自尊，在每天紧张的劳动、学习中重新建立社会工作的能力。在昆斯的两年封闭改造过程中，患者严格遵守规章制度，在集体活动中互相监督，自我反省，不断改造。治疗上以心理和行为治疗为主。改造结束后，他们住宿在“凤凰屋”等待工作，一旦找到工作，他们将离开“凤凰屋”。“凤凰屋”的财政来源主要由联邦和市政资助、个人捐赠以及基金会的土地增值等收益，以慈善性质为主。
4 对我国药物滥用研究的思考
我国毒品形势日益严峻，这不仅表现在吸毒者中注射者增加，感染率升高等原因，而且由于吸毒日益扩散，对青少年的预防教育，吸毒患者的治疗康复的手段需求日益迫切。我国药物滥用的基础研究与先进国家主要是美国的差距比较大，这种差距主要表现为我们的队伍尚未形成，专业之间的协作少，贡献少。为了缩短这种差距，有必要从上面几个药物依赖中急待解决的问题展开深入研究，遵循有所为有所不为的原则，力争由点到面，局部取得突破。在总结和引进国内外一切优秀成果同时，立足国内实际，有所创新，有所突破。国内学者应加强交流，求同存异，共同发展。
戒毒治疗不要拘泥于某一点上，而应全面正确地评价每一种方法，尤其是中药制剂。对于每一种药物的优缺点要有全面科学评价。对于临床治疗，应考虑联合用药，并且摸索出一套适合我国国情、作用快、病人乐意接受、复吸率低的治疗方法。由于我国吸毒人数日益增多，治疗后病人的康复问题应进一步研究。公安的劳教如何与卫生的自愿戒毒结合起来，参照美国“凤凰屋”的一些有益之处，能够切实有效地进行康复治疗。