杜新忠戒毒网--戒毒门户 权威媒体
联系杜新忠:13757963812 | 网站地图
唐都医院“植入式神经刺激系统戒毒”临床试验患者招募 戒毒专家—杜新忠记事
首页 > 当前位置:>戒毒研究 > 吸毒与女性 > 正文
吸毒与女性
为什么女性对可卡因更敏感?
2017-08-13 21:56:06 来自: 作者: 点击量:
  本研究研究了为什么女性对刺激性药物的有益和激励作用比男性更敏感,证明雌激素雌二醇是增加灵敏度的原因,确定了两种信号通路-mGluR5和大麻素CB1R途径 - 雌二醇通过其途径介导药物给药的增加和女性的更大的兴奋。
  
  女性比男性更容易从可卡因中获得更高的快感,而且她们更容易对毒品上瘾。研究表明,雌性激素雌二醇有助于产生这些差异,但并非如此。新的nida支持的研究提供了一个可能的答案。
  
  明尼苏达州明尼苏达大学的Paul Mermelstein和Robert Meisel及其同事提出,关键是雌二醇在神经元上激活特定受体(称为mGluR5)的能力。这种激活导致神经元释放更多的内源性大麻素神经递质进入大脑的奖励系统,这是以前的研究与对可卡因和其他兴奋剂药物的更强反应有关的影响。
  
  性别对可卡因的反应
  
  明尼苏达州的研究人员证实,在雌性大鼠中,雌二醇激活了mGluR5和大麻素受体CB1R信号通路,导致对可卡因的行为反应加剧。受影响的反应是雌性大鼠比雄性大鼠更显着。这些差异被认为是女性和男性对兴奋剂药物有益和激励作用的反应的平行观察差异:
  
  可卡因自我管理的升级:女性和雄性大鼠都会推动自我管理可卡因的手段。如果允许自己在几天内进行自我管理,女性会更快地增加他们的治疗压力,以便逐渐获得更多的药物。据认为,这种行为与药物在男性与男性中的迅速升级相一致。
  
  运动敏感:可卡因增加运动活动,刺激女性和雄性大鼠的运动增加。然而,女性表现出更快速的运动敏感性,其中运动反应随着每次反复接触药物而增加。相信这种差异可以模拟出精神兴奋药初始给药的男性更大的幸福感女性的经验。
  
  排除法
  
  对于他们的实验,明尼苏达大学的小组使用不产生自己雌激素的雌性大鼠,允许研究人员通过激素注射来控制动物的雌激素浓度。他们用雌二醇注射一半的大鼠,使其水平达到雌性大鼠的大致正常水平,并且让其他人保持没有激素。
  
  在博士后研究员Luis Martinez博士(目前是三一学院助理教授)领导的第一次实验中,研究人员用两种阻断GluR5受体的化合物(MPEP)注射了两组中的一半。研究人员随后有四组大鼠:一组具有雌激素和完整的mGluR5信号通路,另外一只或两只。他们允许老鼠每天自行管理可卡因10天。只有具有雌激素和功能性mGluR5信号的组可卡因摄入量显着增加(见图1)。
 

图1.雌二醇和mGluR5信号是增加雌性大鼠可卡因自我管理的必要条件本研究包括有雌激素(E)和不伴有雌激素(E)的雌性大鼠,以及具有或不具有功能性mGluR5的雌性大鼠。超过10天的观察,具有雌激素和功能性mGluR5信号的动物显示出比其他三组中的动物更大的可卡因摄入量。该结果表明雌二醇促进雌性大鼠可卡因自我施用需要mGluR5活性。
  
  博士实验室研究生Brittni Peterson博士、Mermelstein和Meisel,通过显示随着MGluR5信号传导,CB1信号传导也是雌性大鼠对精神兴奋药的反应升高所必需的。本研究采用与第一组相同的四组设计,但用化合物(AM251)代替MPEP,可以防止内源性大麻素进入CB1受体。结果,这次测量运动刺激,与第一个实验的平行。只有具有雌二醇和功能性CB1R信号的动物都表现出强壮的运动敏感性(参见图2)。在第五次可卡因注射后,这些动物在第5次可卡因注射后的治疗面积大约增加了60%,而其他组则增加了20%左右的运动活动。
  

图2.内源性大麻素(CB1R)信号传导介导女性大鼠对可卡因反应的增加的运动活性研究包括雌雄同体雌激素(E)和有或没有功能性CB1R的雌性大鼠。当动物连续5天注射可卡因时,与第一次注射相比,只有具有雌激素和功能性CB1R的那些动物在第5次注射后才能显着增加运动活性。结果表明,雌激素介导的对可卡因作用的敏化需要CB1R活性。
  
  路径上的步骤
  
  这些实验表明雌二醇,mGluR5和CB1R在雌性大鼠对可卡因的反应增强中起着关键作用。研究人员指出,先前的研究是为了解释三通路径之间的联系(见图3)。


图3.通过雌二醇促进可卡因在雌性大鼠中的作用途径通过与mGluR5偶联的雌激素受体的雌二醇活化可以增强伏隔核中mGluR5受体的可卡因活化。谷氨酸活性的升高反过来又增加下游CB1R信号,这与奖励制度的可塑性和许多药物的动机和运动反应有关。
  
  研究已经确定,雌二醇受体与雌性中的mGluR5偶联,但不与雄性偶联。结果,在女性中,雌二醇可以通过偶联受体之间的直接相互作用来激活mGluR5。因此,研究人员提出,可卡因触发谷氨酸的增加,强烈激活男性和女性的奖励制度中的mGluR5,雌二醇仅增加女性的作用。因为mGluR5激活有助于可卡因的成瘾作用,而且这些也在女性中得到增强。
  
  研究进一步表明,mGluR5激活导致神经元释放激活CB1R信号传导的内源性大麻素神经递质(anandamide和2-花生四烯酰甘油)。因此,可卡因诱导的雌性大鼠伏隔核中mGluR5激活的雌二醇增加增加了该区域的CB1信号传导,该信号是奖励系统的核心组成部分。CB1R激活促进了奖励制度的可塑性,这与许多药物的运动和动机反应有关。
  
  研究人员通过显示雌二醇改变雌性大鼠伏隔核内的突触连接,证实了雌二醇引发途径的高潮。像雌二醇的行为效应一样,神经元信号传导的变化被MPEP或AM251所阻断。
  
  扩大作用
  
  Mermelstein和Meisel的实验表明mGluR5信号传导在男性和女性对可卡因的反应中,并表明女性对该药物的反应更强烈,因为雌激素能够扩增mGluR5信号。该小组继续调查mGluR5信号在可卡因滥用和成瘾中的作用。他们与明尼苏达大学的马克·托马斯博士合作,证明了它可以作为药物渴求和复发的触发因素。
  
  这些研究得到NIH授权DA007234,DA024355,DA035008和DA040345的支持。
  
  资料来源:
  
  Martinez,LA,Gross,KS,Himmler,BT,et al。女性大鼠促进可卡因自我施用的雌二醇需要激活mGluR5。eNeuro 3(5)e0140-16.2016:1-10,2016. 
  
  Martinez,LA,Peterson,BM,Meisel,RL,et al。雌二醇促进可卡因诱导的运动增敏的雌二醇需要激活mGluR5。行为脑研究 271:39-42,2014 
  
  Peterson,BM,Martinez,LA,Meisel,RL,et al。雌二醇影响雌性大鼠的内源性大麻素系统,以影响对可卡因的行为和结构反应。Neuropharmacology 10:1180-124,2016。
  
  Peterson,BM,Mermelstein,PG,Meisel,RL雌二醇通过激活mGluR5介导伏隔核中的树突棘可塑性。脑结构与功能 220:15-22,2015 
[责任编辑]杜新忠
杜新忠戒毒网--戒毒门户 权威媒体