女性比男性更容易从可卡因中获得更高的快感，而且她们更容易对毒品上瘾。研究表明，雌性激素雌二醇有助于产生这些差异，但并非如此。新的nida支持的研究提供了一个可能的答案。

　　

　　明尼苏达州明尼苏达大学的Paul Mermelstein和Robert Meisel及其同事提出，关键是雌二醇在神经元上激活特定受体（称为mGluR5）的能力。这种激活导致神经元释放更多的内源性大麻素神经递质进入大脑的奖励系统，这是以前的研究与对可卡因和其他兴奋剂药物的更强反应有关的影响。

　　

　　

　　明尼苏达州的研究人员证实，在雌性大鼠中，雌二醇激活了mGluR5和大麻素受体CB1R信号通路，导致对可卡因的行为反应加剧。受影响的反应是雌性大鼠比雄性大鼠更显着。这些差异被认为是女性和男性对兴奋剂药物有益和激励作用的反应的平行观察差异：

　　

　　

　　

　　对于他们的实验，明尼苏达大学的小组使用不产生自己雌激素的雌性大鼠，允许研究人员通过激素注射来控制动物的雌激素浓度。他们用雌二醇注射一半的大鼠，使其水平达到雌性大鼠的大致正常水平，并且让其他人保持没有激素。

　　

　　在博士后研究员Luis Martinez博士（目前是三一学院助理教授）领导的第一次实验中，研究人员用两种阻断GluR5受体的化合物（MPEP）注射了两组中的一半。研究人员随后有四组大鼠：一组具有雌激素和完整的mGluR5信号通路，另外一只或两只。他们允许老鼠每天自行管理可卡因10天。只有具有雌激素和功能性mGluR5信号的组可卡因摄入量显着增加（见图1）。
 

　　

　　博士实验室研究生Brittni Peterson博士、Mermelstein和Meisel，通过显示随着MGluR5信号传导，CB1信号传导也是雌性大鼠对精神兴奋药的反应升高所必需的。本研究采用与第一组相同的四组设计，但用化合物（AM251）代替MPEP，可以防止内源性大麻素进入CB1受体。结果，这次测量运动刺激，与第一个实验的平行。只有具有雌二醇和功能性CB1R信号的动物都表现出强壮的运动敏感性（参见图2）。在第五次可卡因注射后，这些动物在第5次可卡因注射后的治疗面积大约增加了60％，而其他组则增加了20％左右的运动活动。

　　

　　

　　

　　这些实验表明雌二醇，mGluR5和CB1R在雌性大鼠对可卡因的反应增强中起着关键作用。研究人员指出，先前的研究是为了解释三通路径之间的联系（见图3）。

图3.通过雌二醇促进可卡因在雌性大鼠中的作用途径通过与mGluR5偶联的雌激素受体的雌二醇活化可以增强伏隔核中mGluR5受体的可卡因活化。谷氨酸活性的升高反过来又增加下游CB1R信号，这与奖励制度的可塑性和许多药物的动机和运动反应有关。

　　

　　研究已经确定，雌二醇受体与雌性中的mGluR5偶联，但不与雄性偶联。结果，在女性中，雌二醇可以通过偶联受体之间的直接相互作用来激活mGluR5。因此，研究人员提出，可卡因触发谷氨酸的增加，强烈激活男性和女性的奖励制度中的mGluR5，雌二醇仅增加女性的作用。因为mGluR5激活有助于可卡因的成瘾作用，而且这些也在女性中得到增强。

　　

　　研究进一步表明，mGluR5激活导致神经元释放激活CB1R信号传导的内源性大麻素神经递质（anandamide和2-花生四烯酰甘油）。因此，可卡因诱导的雌性大鼠伏隔核中mGluR5激活的雌二醇增加增加了该区域的CB1信号传导，该信号是奖励系统的核心组成部分。CB1R激活促进了奖励制度的可塑性，这与许多药物的运动和动机反应有关。

　　

　　研究人员通过显示雌二醇改变雌性大鼠伏隔核内的突触连接，证实了雌二醇引发途径的高潮。像雌二醇的行为效应一样，神经元信号传导的变化被MPEP或AM251所阻断。

　　

　　Mermelstein和Meisel的实验表明mGluR5信号传导在男性和女性对可卡因的反应中，并表明女性对该药物的反应更强烈，因为雌激素能够扩增mGluR5信号。该小组继续调查mGluR5信号在可卡因滥用和成瘾中的作用。他们与明尼苏达大学的马克·托马斯博士合作，证明了它可以作为药物渴求和复发的触发因素。