药物依赖性问题不仅是一个棘手的生物医学问题，而且是一个涉及包括吸毒、药物滥用在内的深刻而广泛的社会问题。究其根源，一些药物直接刺激脑内奖赏系统（reward system），产生愉悦或欣快的精神效应，使用药者产生对药物的强烈渴求（精神依赖性），并引起强迫性觅药和用药行为；反复应用依赖性药物还可诱导体内的适应性改变，一旦中断用药就会出现戒断症状（身体依赖性），用药者为避免这种痛苦反应而被动觅药和用药。这些主动追求药物精神效应和被动避免停药痛苦的动机，造成用药者采取非医疗目的的药物滥用（drug abuse），这对滥用者人格、心理、生理造成严重影响。因此而形成的依赖性药物（或称毒品）非法市场及交易，对社会治安、伦理道德、家庭、经济带来深刻的影响。本文主要从医学角度，讨论药物依赖性形成机制有关的问题。

    一、强化效应和奖赏系统

    （一）强化效应的概念

    1、强化效应与强化因子

　　强化效应（reinforcement effect）是指药物或其他刺激能引起动物强制性行为，分正性和负性强化效应。

　　引起强化效应的药物或刺激因子称为强化因子（reinforcer）。根据强化效应性质分为：

    （1）正性强化因子（positive reinforcer） 是指能引起欣快或精神愉快舒适的感受，引起人或动物主动的觅药（或寻求刺激）行为的强化效应，正性强化因子又称为奖赏（reward）。

    （2）负性强化因子（negative reinforcer） 是指能引起精神不快或身体不适（如戒断症状），促使人或动物为避免这种不适而采取被动觅药（或寻求刺激）行为的强化效应，又称厌恶（aversion）。

　　正性强化因子又称为奖赏（reward），所产生的强化效应称为奖赏效应（reward effect）；脑内产生奖赏效应的神经结构称为脑内奖赏系统（brain reward system）。

    2、自然奖赏（natural rewards）

　　进食、饮水、性行为和母性行为是个体及其种系生存中最重要的直接目标行为，为确保这些行为的完成，大自然赋予了食物、水、性和母性以很高的奖赏效应，使得生物种系得以生存繁衍。自然界中能产生奖赏效应的物质称为自然奖赏物。这些物质都具备两种属性，一是刺激属性（incentive properties）指能明确感觉到的东西，如味道、颜色、形状、温度等；另一个是成就属性（achievement properties），主要包括接触，相互作用及消耗奖赏物本身在生理和代谢方面的结果。这两种属性都能使人产生愉悦感即积极情绪。但要使自然奖赏得到强化，两者缺一不可。例如，缺乏热量的食物（无成就感）不如甜味食品的奖赏作用强；但如果食物的热量相同，而味觉不同（如甜味或苦味）则产生相反的强化效应。自然奖赏物的刺激属性产生趋向性改变，如唤醒，激发运动行为，兴奋交感神经，促进分解代谢；而它的成就属性产生向营养性改变，如休息，镇静，兴奋副交感神经，促进合成代谢。

    3、自然奖赏与药物奖赏的关系

　　自然奖赏与药物奖赏产生强化效应的机理是相似的。Gaetano提出了滥用药物是自然奖赏的替代物的假说，并以此来解释药物滥用的产生机理。奖赏物的刺激属性对于学习获得奖赏刺激的行为反应是很重要的。多巴胺（DA）系统在这一过程中扮演了重要角色。自然奖赏物的感官刺激作用能兴奋中枢DA系统，并产生以下3个方面的结果：①唤起接近奖赏物的趋向性运动；②通过次级刺激，即奖赏物反复出现时伴随的环境刺激因素，使个体学会获得奖赏物的能力；③通过与奖赏物有关的其它环境刺激因素的相互作用，强化已经减弱或消失的刺激特性，使个体再次获得奖赏物。

    （二）奖赏系统的神经环路

　　脑内介导强化效应（或奖赏效应）的神经环路，大致可分为正性强化效应（奖赏系统）和负性强化效应的神经环路。这些环路极为复杂，其组成和功能形式远未完全阐明，以下是了解得较为清楚的吗啡依赖性有关的神经环路，分为正性和负性强化环路（图1）。

    1、正性强化效应（奖赏系统）环路

　　药物依赖性形成过程中，药物或其他因素刺激中脑边缘系统的多巴胺（DA）系统可引起人的欣快等精神效应或动物的主动觅药行为等正性强化效应（奖赏效应），是驱使滥用者强迫性主动觅药行为的主要动力，也是形成精神依赖性的基础。此外，中枢抑制性神经递质-氨基丁酸（GABA）也参与强化效应和药物依赖性形成。

    （1）中脑边缘DA系统（mesocorticolimbic dopaminergic system, MLDS） MLDS几乎参与了所有滥用药物的奖赏效应。其中研究较多的是精神兴奋剂（可卡因、安非他明）的奖赏效应。中脑边缘系统DA系统起始于中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）的DA能神经元，其纤维的上行路径经内侧前脑束，投射至伏隔核（nucleus accumbens, NAS）、终纹床核、隔核、嗅结节、额叶皮质的颗粒区、前叶扣带回以及边缘叶等处的皮质；有些纤维可远至嗅球、杏仁复合核和梨状区皮质，甚至投射至更广泛的大脑皮质。在VTA的腹侧和背侧的神经元有相互的纤维联系。吗啡、可卡因等有依赖性潜能的药物可促进VTA和NAS的DA释放；用6-羟多巴胺损毁上述部位的DA神经元，可以减弱或阻断这些药物的精神依赖性形成；DA受体阻断药能引起厌恶效应。

　　迄今为止，还不清楚为什么这个系统的作用能被强化。但有充分的依据表明，阿片类药物(如吗啡、海洛因等)、精神兴奋剂（如可卡因、安非他明、阿朴吗啡等）、苯二氮类、巴比妥类和乙醇等都直接或间接地通过DA系统介导各自的奖赏效应。用脑内自身给药法证实，阿片类可使大鼠形成VTA和NAS自身给药行为，并引发条件性位置偏爱反应。6-羟多巴胺（6-hydroxydopamine, 6-OHDA）毁损NAS中的DA神经元后，可卡因和安非他明的自身给药行为消失。DA受体阻断药注入NAS，可降低雄性Wistar大鼠口服乙醇的自身给药反应。整体微透析技术发现阿片类及其它滥用药均可增加NAS的DA释放。

    （2）GABA系统 该系统参与药物奖赏效应的研究工作大多集中于镇静催眠药。GABA是中枢神经系统分布最广泛的抑制性神经递质，主要存在于脑内，黑质-纹状体含量最高，体内其它组织含量很少。GABA受体是1个大分子复合物，并与Cl-通道偶联，激活GABA受体可打开Cl-通道，增加Cl-内流，造成突触后神经元超极化。

　　大量研究表明，苯二氮类、巴比妥类和乙醇的滥用与GABA受体的激活有关，因为它们都能与GABA受体结合，增加Cl-内流，产生突触后抑制。苯二氮类和巴比妥类是经典的镇静催眠药，具有欣快、抗焦虑、镇静催眠作用，而GABA引起的Cl-内流与这些作用有很好的相关性。也许就是它们的抗焦虑作用和欣快感导致了它们的成瘾和滥用。

　　GABA与乙醇滥用关系密切。10～50 nM浓度的乙醇即可激活大脑皮层和小脑的GABA受体，增加神经末稍突触对Cl-离子的摄取，苯二氮受体激动剂RO154513可减少大鼠乙醇（10%）口服自身给药反应，并与剂量相关。GABA受体拮抗剂可翻转乙醇的多种行为效应，减轻乙醇的共济失调，麻醉和抗焦虑作用。

　　有资料报导，GABA也参与了可卡因和海洛因的奖赏效应。在NAS与腹侧苍白球之间有1条输出通路其神经递质是GABA，腹侧苍白球的功能就是表达NAS兴奋时的行为活动，损毁大鼠双侧苍白球后，可卡因和海洛因的自身给药反应明显减少。提示以GABA为递质的通路可能是介导药物奖赏效应的共同输出途径。

    2、负性强化效应环路

　　吗啡等药物刺激蓝斑核（locus coeruleus, LC）去甲肾上腺素（NE）系统，抑制NE神经元放电，停药后NE神经元放电增加，引起戒断症状，可迫使人或动物为了减轻症状而再次觅药，称为负性强化效应（negative reinforcing effect），是身体依赖性的基础，促进药物滥用。

    （三）强化效应的动物模型

    药物诱导的强化效应（药物依赖性）是一个十分复杂的问题，要了解其发生机制，离不开动物实验模型。利用动物模型，还可评价药物（麻醉药品和精神药品）的依赖性潜能，预测该药用于人之后的滥用倾向，为新药的药政管理提供依据。

    1、负性强化效应（身体依赖性）实验模型

　　（1）自然戒断试验（natural withdrawal test） 给动物（猴、大鼠、小鼠）一段时间的反复给药后。突然中断给药，观察记录动物出现的各种戒断症状，进行定量记分，并与对照组（阴性对照和/或阳性对照）比较，判断药物的依赖性潜能。自然戒断试验为慢性实验，药物剂量常按递增方式给予，也可采用恒定剂量给予。可采用多种给药途径：注射（皮下、肌肉、静脉）、皮下埋植药物片剂或微渗透泵，灌胃，给予掺药食物或掺药饮水等。

    （2）替代试验（substitution test） 反复给予动物有身体依赖性潜能的药物（如吗啡等阿片类药物）诱导产生身体依赖性，然后停用代表药，代之以单次剂量的受试药，观察动物是否出现戒断症状，如果换用受试药后动物不出现戒断症状，表明该药具有与代表药类似的身体依赖性潜能。本试验又称交叉身体依赖性试验或称单次剂量抑制试验。

    （3）催促试验（precipitation test） 在短时期内给动物大剂量受试药，然后注射一次受体拮抗剂，如阿片类药物可注射纳洛酮（naloxone）或环丙羟丙吗啡（diprenorphine），如受试药与吗啡有同类作用，可促使戒断症状迅速出现。产生阿片类身体依赖性的药物，可引起用药小鼠在注射纳洛酮后出现跳跃反应，故又称跳跃试验。

    2、正性强化效应（精神依赖性）实验模型

    药物的精神依赖性使人产生对使用该药的渴求，对觅药行为和用药行为具有强化效应（reinforcing effect）。在动物实验中，这种强化效应可通过自身给药、药物辨别实验和条件性位置偏爱等行为学实验来测定，这些是国际上通用的评价药物精神依赖性的实验方法。

    （1）自身给药（self-administration） 这是一种操作式条件行为（operant behavior）实验，常用大鼠和猴，常用静脉注射方式给药，预先将导管插入和固定在静脉内（颈外静脉或股静脉），导管与给药装置连接。如果受试药具有强化效应，动物经过短期训练后即可产生自我给药行为，能自动踩压踏板接通注药装置，将药物注入体内（图2）。可根据此行为的表现程度来判断药物精神依赖性的高低。自身给药有连续自身给药实验、交叉自身给药实验和累进比率实验等方法。

    （2）药物辨别实验（drug discrimination experiment） 依赖性药物使人产生的情绪效应，如欣快、满足感、厌恶等，属于主观性效应。具有主观性效应的药物将对动物的行为反应起到辨别刺激剂的作用。实验装置中有两个踏板，一个是药物踏板，另一个是生理盐水踏板，动物经过训练能够对精神依赖性药物形成辨别能力，注射药物后动物就固定压药物踏板获得食物，注射生理盐水后则固定压生理盐水踏板以获得食物。本实验的缺点是不能区别动物对药物是喜爱还是厌恶。

    （3）条件性位置偏爱（conditioned place preference） 主要在小鼠和大鼠进行。预设一个实验盒，分隔成相同大小的内部颜色或地板形状显著不同的两个小室。注射药物后立即将动物放入其中一个小室，让动物在不同条件下停留一段时间，使动物感受到的药物精神效应与周围环境建立条件性联系，即作条件化处置。注射有精神依赖性潜能的药物并进行条件化处置后，去除两个小室的隔板，将动物放置在两小室的中间，可见到动物进入相应小室寻求再次给药（觅药行为）的频率增加。本实验可以反映药物的精神依赖性特性。

    二、药物依赖性

    （一）药物依赖性的定义

    药物依赖性（drug dependence）也称为物质依赖性(substance dependence)，是许多中枢神经药物所具有的一种特性。世界卫生组织专家委员会对药物依赖性下了以下定义：药物依赖性是药物与机体相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，它表现出一种强迫要连续或定期使用该药的行为和其他反应，为的是要去感受它的精神效应，或是为了避免由于停药所引起的不舒适。依赖性可以伴有或不伴有耐受性；同一人可以对一种以上药物产生依赖性。药物依赖性可分为以下两种类型。

    1、身体依赖性（physical dependence）

    身体依赖性是指大多数具有依赖性特征的药物经过反复使用所造成的一种适应状态，用药者一旦停药，将发生一系列生理功能紊乱，称戒断综合征（withdrawal syndrome）。

    2、精神依赖性（psychological dependence or psychic dependence）

    精神依赖性是指使人产生一种对药物欣快感的渴求，这种精神上不能自制的强烈欲望驱使滥用者周期性或连续地用药。精神依赖性与身体依赖性的主要不同点是前者在停药后不出现严重的戒断症状。

    大部分依赖性药物如吗啡、海洛因、镇静催眠药等，兼有身体依赖性和精神依赖性，一般规律是先产生精神依赖性后产生身体依赖性，而身体依赖性一旦发生，就会使精神依赖性更为加重。常用的“成瘾性”（addiction）一词指的就是这种身体和精神依赖性。少数依赖性药物如致幻剂只有精神依赖性。有依赖性特征的药物具有两重性，一方面具有独特的中枢作用，如镇痛、镇静、催眠、抗焦虑等，临床可用来治疗疾病；另一方面，它们又具有依赖性的特性，使用和管理不当就会成为被滥用的毒品，带来社会危害。

    （二）具有依赖性潜能的药物

    有依赖性潜能并能引起药物滥用的药物分8类：尼古丁、乙醇及镇静催眠药、大麻、镇静药、精神刺激剂（包括可卡因和苯丙胺类）、海洛因及其它阿片类药物、致幻剂和挥发性溶媒(或称吸入剂)。为了加强对滥用药物的国际监管，1961年3月联合国在纽约签订了《1961年麻醉品单一公约》，在1971年2月签订了《1971年精神药物公约》，这两个公约把依赖性药物分为两大类，即麻醉药品和精神药物。公约中规定的麻醉药品包括三大类，即阿片类、可卡因类和大麻类。1971年公约中规定精神药物也分三大类，即苯丙胺（安非他明）类中枢兴奋剂、镇静催眠药和致幻剂，1973年世界卫生组织在国际公约中规定的麻醉药品和精神药物，还将三类精神活性物质：酒、烟草物和挥发性溶媒归入国际管制。有些也把咖啡因归入精神刺激剂，对于类固醇激素是否归类于滥用药物目前仍有争议。

    1、麻醉药品（narcotic drugs）

    按照国务院1988年颁布的《麻醉药品管理办法》规定，麻醉药品的定义是：连续使用后易产生身体依赖性，能成瘾癖的药品。麻醉药品与全身麻醉药或局部麻醉药的概念不同，后两者指能使意识暂时丧失或局部感觉暂时缺失，但不会产生依赖性。麻醉药品包括下述3类。

    （1）阿片类（opioids） 包括天然来源的阿片；从阿片中提取的有效成分如吗啡、可待因；将有效成分加工所得的产品如海洛因；也包括人工合成品如哌替啶（度冷丁）、美沙酮、芬太尼等。

    （2）可卡因类（cocaines） 包括可卡因碱、盐酸可卡因、古柯叶、古柯糊等。

    （3）大麻类（cannabis） 大麻植物中最广泛被滥用的品种是印度大麻（cannabis sativa）它的制品一般通称marihuana。大麻的有效成分是大麻酚，有多种异构体，最主要的是D 9-四氢大麻酚（D 9-tetrahydrocannabinol，D 9-THC）。

    2、精神药物（psychotropic substances）

    根据我国《精神药物管理办法》规定，精神药物的定义是：作用于中枢神经系统，能使之兴奋或抑制，反复应用能产生精神依赖性的药品。这类药物包括下述种类。

    （1）镇静催眠药及抗焦虑药（sedative-hypnotics and anxiolytics） 如巴比妥类、苯二氮类等。

    （2）精神兴奋剂（psychostimulants） 如苯丙胺类（amphetamines，安非他明）、利他林、咖啡因等。本类药物中最普遍被滥用的是苯丙胺类，如甲基苯丙胺（methamphetamine，去氧麻黄碱，冰毒）。

    （3）致幻剂（hallucinogens） 如麦角酸二乙胺（lysergic acid diethylamine, LSD）、麦司卡林、西洛西宾等。

　　根据产生依赖性和危害人体健康的程度，将精神药物分为两大类。第一类依赖性和危害程度重，包括致幻剂，大部分精神兴奋药，镇静催眠药中的甲喹酮（安眠酮）、司可巴比妥，复方制剂的安钠咖和复方樟脑酊。第二类包括镇静催眠药中的大部分，精神兴奋药中的哌苯甲醇、去甲麻黄碱和吡咯戊酮等，以及喷他佐辛（镇痛新）、氨酚待因片等。

    3、其他

　　乙醇和烟草、挥发性有机溶剂等。

    （三）药物依赖性的表现

    依赖性潜能的药物引起明显的精神效应，还造成程度不同的急、慢性毒性反应。麻醉药品和精神药物的毒性作用除了取决于用药剂量、用药时间长短以外，还同滥用者的身体状况、精神状态、用药途径、个体对药物敏感性、遗传、年龄、性别等因素有关。在某些情况下，这些因素常可决定中毒程度及其后果。药物滥用对于老人、孕妇和儿童，特别是婴幼儿则更为危险，小儿、妊娠妇女和老人的生理特点决定的他们对药物的特殊敏感性和中毒的严重性。

    1、渴求与强迫性觅药行为

    渴求是慢性药物滥用者当中使用药物一段时间后的一种体验，是精神依赖性的特征。为了追求药物的精神效应和避免戒断症状的痛苦，滥用者常不顾法律和道德，不择手段获取药物。因此，药物依赖性的后果之一是由此引起的强迫性觅药行为，是造成制毒贩毒、家庭毁灭、暴力犯罪等社会问题的根源。

    2、戒断反应

    戒断反应是指长期滥用药物后对药物形成适应性，一旦中断用药就会引起生理功能的紊乱，程度有轻有重，通常在突然中止用药或减少用药剂量后发生。严重的戒断反应有极大的身心损害，甚至有致命危险。许多吸毒者在没有经济来源购毒、吸毒的情况下，或死于严重的身体戒断反应引起的各种并发症，或由于痛苦难忍而自杀身亡。戒断反应也是吸毒者戒毒难的重要原因。各种毒品所导致的戒断反应程度和表现不尽相同，表1列举部分表现。

    （1）阿片类（opioids） 滥用者在停药6～8小时后，开始出现最初的症状（虚弱感及不安），一般在停药18~ 24小时后出现明显的戒断症状，表现为3个方面：? 精神状态及行为活动异常，如忧虑、不安、好争吵、开始为困倦以后转为失眠；? 躯体症状，如呼吸困难、关节与肌肉疼痛、肌强直、肌无力、意向震颤、斜视、脱水、体重减轻、发冷、体温升高；? 植物神经系统症状，如频频呵欠、大汗淋漓、汗毛竖立、瞳孔散大、流泪、流涕、流涎、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、胃肠绞痛、皮肤苍白、心动过速、血压增高、高血糖等。

    滥用者如保持连续用药，就不会发生上述戒断症状，或在戒断症状发生期间应用适当阿片类药物，上述症状立即消失。滥用者难于忍受戒断症状带来的极端痛苦，这也是迫使滥用者不断滥用毒品的重要因素。戒断症状中有汗毛竖立的特征，类似去毛的火鸡皮肤，临床上习惯将停药后未作处理的戒断症状称为“冷火鸡”（cold turkey），整个戒断症状过程一般持续7~ 10天。

    （2）精神兴奋剂 主要表现精神依赖性，但长期大剂量应用可卡因后，也能产生身体依赖性，停药后的戒断症状有持久的睡眠、全身疲乏无力、精神萎靡、抑郁、饮食过量等。苯丙胺类（amphetamines）有类似可卡因类药物的表现。

    （3）镇静催眠药、抗焦虑药及乙醇 停药后出现大同小异的戒断症状，表现为不安、焦虑、快动眼睡眠反跳性加强、失眠、震颤、深部反射亢进、出现阵发性异常脑电图（高幅放电）、恶心、呕吐、食欲不振、体位性低血压，严重者出现高热、惊厥、谵妄等。

   3、精神障碍

    吸毒所致的精神障碍是最主要和最严重的身心损害，可表现为幻觉、思维障碍、人格低落，还会出现伤人或自杀等危险行为。滥用药物所致的各种精神障碍除与其所滥用药物的性质、剂量有关外，还同社会、文化背景等有关。

    （1）阿片类 可产生一种强烈的“飘然欲仙”的欣快感，使一些滥用者为了追求这种非正常刺激而反复吸食，以至无法靠主观意志控制自己。吸毒成瘾最终都会导致松弛、沉迷、萎靡不振、冷漠、嗜睡、行为与人格的一系列改变。长期吸毒对精神、心理的影响往往导致行为的改变，对社会、家庭失去责任感，道德沦丧，说谎欺骗，生活颓废，为获得毒品而采取各种违法犯罪行为。对于具有潜在人格、情感异常或变态心理者可因吸毒而被强化或复杂化。如反社会人格者会由于吸毒造成的精神障碍，或由于缺钱购毒而诱发犯罪；边缘性人格和某些情感异常可因吸毒加重其焦虑、抑郁，或因情绪不稳定、疑心、幻觉等而引起偏激行为等精神失常。有些瘾君子吸毒后性情暴虐，寻衅滋事或进行流氓犯罪活动。有些吸毒者在穷困潦倒，走投无路、痛苦难忍情况下自杀。
 
    （2）精神兴奋剂 可卡因及苯丙胺对精神运动产生兴奋作用，表现出进行性的4期效应：①欣快期，表现为心情愉快、思维能力增强、情绪不稳定、失眠、性欲亢进、有阵发性暴力行为、无食欲；②心情不佳期，情绪压抑、伴有焦虑、有攻击性、性欲淡漠；③幻觉期，产生种种幻觉，如视、触或听幻觉，用药者尚能保持自我判断能力，知道所出现的幻觉不是真实情况；④精神病期，幻觉继续存在，用药者失去自我判断能力，将幻觉认以为真，产生异常行为。大剂量引起暴力行为和中毒性精神病，出现鲜明的视、听幻觉、有时有触幻觉，产生妄想、类偏执狂和刻板行为，往往很难将这些症状和精神分裂症区别。

    （3）大麻类 一般剂量大麻产生欣快感，短程记忆受损，视、听、触或味觉变得更加敏锐，对时间的感觉发生异常（觉得时间过得很慢，实际数分钟觉得有数小时），嗜睡和松弛感（单独一人时），自发地发笑；剂量加大则引起幻觉与妄想，思维混乱、焦虑与惊慌感。长期大剂量应用大麻使人表现出淡漠、呆滞、判断力与记忆力损害、精神不集中、不注意个人卫生和外表、对饮食失去兴趣、事业心降低。

    （4）致幻剂 可产生欣快感、幻觉、反常的感觉如“听见”颜色或“看见”声音，或时间过得很慢（与实际情况不符），知觉上出现异常变化（视物显小或显大）、心境易变（忧郁变快乐，安全感变恐惧感）等。

    4、神经系统损害

    阿片类、巴比妥类和乙醇等过量使用可引起急性中毒，导致呼吸中枢的抑制，严重者可引起死亡。长期滥用药物对中枢和外周神经系统的直接毒性作用，导致神经细胞或组织不可逆的病理性改变；还因毒品中混杂的其他有害物质而损害神经系统。如在静脉注射粗制海洛因后可发生弱视、横断性脊髓病变、突发性下肢截瘫，躯体感觉异常及末梢神经炎。病理检查可见侵犯灰质及白质的急性坏死病灶，其范围可纵深到胸椎、颈椎区。有的病例可能在戒毒后再次注射吗啡而引起脊髓病变。另一种危险是痛觉的消失，由此可延误对严重病症的诊断和治疗。

    5、耐受性

    有依赖性潜能的药物在反复应用后，常引起获得性耐受性（acquired tolerance），即需要逐渐增加用药剂量才能保持精神效应。阿片类的耐受性最明显，镇静催眠药、致幻剂、大麻为中等，可卡因和苯丙胺类药物不明显。在动物实验中还有一类反向耐受性（reverse tolerance），又称敏感化（sensitization），动物在使用可卡因、苯丙胺等精神兴奋药后，对药物的敏感性逐渐增高。人对这些药物的反向耐受性不明显。

    6、其他继发变化

    （1）感染 各类毒品都可削弱机体免疫机能，长期的滥用毒品者各种机会性感染增加，且抗生素难以治愈。使用不洁注射器注射毒品，更使吸毒者极易并发病毒性肝炎、肺炎、肺脓肿、细菌性心内膜炎、菌血症、组织蜂窝织炎、注射部位脓肿、肢体坏疽、破伤风、血栓性静脉炎、动脉炎、肺结核、横贯性脊髓炎等；此外，吸毒人群中性病和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的发病率增高，值得高度重视。

    （2）对胎儿和新生儿的影响 许多滥用药物可以通过胎盘进入到胎体内，因此妇女在妊娠期间吸毒可因胎儿中毒而发生畸形、发育障碍、流产、早产和死胎。在妊娠期间滥用阿片、巴比妥、苯二氮类和苯丙胺等麻醉药品和精神药物的母亲，其胎儿在出生后也会产生戒断综合征。其新生儿常有体重减轻、易于感染、各器官的畸形及身体和智力发育障碍等。

    （3）其他 药物滥用者人格丧失、道德沦落、健康水平下降、寿命缩短，滥用者常因剂量掌握不准，造成中毒甚至引起死亡。麻醉药品和精神药物除对人体精神、神经系统的损害以外，对心、肺、肝、肾等重要生命器官都有程度不同的损害。最常见的是诱发心血管疾病如心律紊乱、心衰、心肌缺血、心肌梗塞、房室传导阻滞和肺炎、肺水肿、脑溢血等。在慢性中毒中，最常见的是肝、肾功能损害，由此造成肝、肾功能衰竭；此外，挥发性有机物并可抑制骨髓造血机能而致再生障碍性贫血。

    三、药物依赖性形成机制

　　多年来，从多个方向对药物依赖性机制进行广泛研究，得到许多见解，但是，由于研究的角度、方法等的不同，难以形成共同的认识。细胞或分子水平的研究成果，比较深入地揭示药物依赖性的一些基本改变，但依赖性形成远非一个局限单纯的过程，对某一脑区在依赖性形成过程中不同时相的生物分子的变化，并不能说明依赖性的整个过程，细胞水平的研究结果也不能说明整体的情况。

   近年，提出吗啡依赖性机制的复合学说（theory of complexity），从神经环路上解释依赖性机制，较有说服力（图3）。该学说认为，依赖性形成是不同脑区对吗啡适应后产生的综合效应，并认为在不同阶段有不同的神经化学过程的不同改变。在动物实验中证明，单次给予吗啡后，VTA放电和DA释放增加，LC放电及NE释放减少，此外还有ACh和GABA释放减少；在反复长期给予吗啡后，这些变化都变得不明显，即产生耐受性；在戒断症状出现时，VTA放电减少，伏隔核和腹侧纹状体DA释放减少，而LC放电及NE释放增加，此外还有ACh释放增加，但GABA释放仍减少（这可能是由于抑制GABA释放的a 2受体增加）。在反复长期给予吗啡或戒断反应期均无明显的阿片受体或内源性阿片肽改变。

　　不同脑区神经元有不同阿片受体亚型，在VTA的GABA神经元能抑制DA神经元释放DA，GABA神经元上有m 受体，吗啡激动m 受体可抑制GABA释放，减弱了对DA神经元的抑制作用，进而间接促进DA释放。VTA中DA神经元投射至大脑皮质I、V、VI层的神经末梢上有k 受体，吗啡激动k 受体可抑制DA释放，但吗啡对VTA的m 受体的亲和力高于对大脑皮质的k 受体，因而促进DA释放的作用超过k 受体的直接抑制效应。在LC的NE神经元有m 受体，这些神经元投射至大脑皮质I层的神经末梢，这些末梢上有m 、k 和d 受体，吗啡激动这些受体均可抑制NE释放。反复长期给予吗啡后，这些脑区产生适应性变化，上述变化被代偿性调节至正常水平，即表现出耐受性，在停药后这些脑区失去吗啡的刺激，造成DA神经元功能低下和NE神经元功能亢进，产生的戒断反应。

    与吗啡依赖性机制不同，可卡因、苯丙胺等药物促进DA释放和/或抑制DA能神经元的DA转运体，使突触间隙DA含量增加，DA消失时间延长，增强DA神经元介导的奖赏效应。

    四、药物依赖性的预防治疗对策

    （一）药物依赖性的预防

    国际禁毒两大战略中，减少毒品非法供应是针对毒品非法生产和贩运；而降低对毒品的非法需求则针对毒品滥用者。因此，预防药物滥用的关键是降低人们对毒品的非法需求，当前国际上公认的做法是：①一级预防（primary prevention），此项措施的对象是面对全民，通过大规模的宣传教育工作使广大群众特别是有潜在可能的用药者认识到滥用毒品危害性，自觉抵制使用毒品；同时，通过减少毒品非法供应这一禁毒战略阻止毒品的流通。②二级预防（secondary prevention），其对象是毒品滥用者，通过对他们采取治疗，康复和重返社会等措施使他们彻底摆脱毒品。③三级预防（tertiary prevention），主要针对药物滥用带来的严重疾病或有害行为，目前特别注意静脉滥用毒品带来的艾滋病问题，将其危害性减轻到最小程度。

　　对于有依赖性潜能的麻醉药品和精神药物，国家有严格的管理制度（见下）。按规定将这些药物用于医疗目的，发挥它们的医疗价值，防止和减少医疗过程（如镇静催眠药和镇痛药应用）中造成的依赖性，同时，防止流入不法分子手中造成社会危害。

    1、麻醉药品管理

    《麻醉药品管理办法》的基本原则和要求是：依法加强管理，切实保证医疗、科研和教学上的正当需要，为人民健康服务；同时又要禁止非法种植、生产、销售和使用，以免发生流弊，转化为毒品，危害人民健康和社会安定。为了提高癌症病人的生活质量，实现世界卫生组织提出的2000年使癌症病人不痛的战略目标，国家卫生行政管理部门已采取相应措施，修订了《癌症病人申领麻醉药品专用卡》的规定，方便癌症病人使用麻醉药品，推行癌痛姑息治疗方案，造福癌症病人，体现国家保证合理需求的政策。

    （1）麻醉药品的种植、生产和供应 应在国家卫生部、医药管理部门等严格审批下，定点按批准的品种和生产量种植或生产，并按国家的指令由中国医药公司统一收购和供应。在这全过程的各环节都在国家监督管理下实施，保证合法需求并防止流入非法渠道。未经批准，任何单位和个人不得从事麻醉药品的生产和经营。

    （2）麻醉药品的使用 医疗单位使用麻醉药品可向当地卫生行政部门提出申请，经上一级卫生行政部门批准，到指定的麻醉药品经营单位购买。使用麻醉药品的医务人员必须具有国家认定的医师以上的专业技术职务，并经考核能正确使用麻醉药品。医疗单位要加强对麻醉药品的管理，禁止非法使用、贮存、转让或借用麻醉药品，医疗单位要有专人负责、专柜加锁、专用帐册、专用处方、专册登记，麻醉药品处方要保存三年备查。

    2、精神药物管理

    精神药物的原料及第一类精神药物制剂由卫生部会同国家医药管理部门指定药厂按国家下达的年度生产计划组织生产；第二类精神药物制剂由省级卫生行政部门会同医药管理部门指定药厂按计划生产，其他单位和个人均不得生产。第一类精神药物制剂按麻醉药品渠道供应医疗单位使用，不得在医药商店零售；第二类精神药物可供各级医疗单位使用，在医药商店也可以凭医生处方零售。

    医生根据需要正确合理地使用精神药物。第一类精神药物每次处方量不超过3天常用量；第二类精神药物每次处方量不超过7天常用量。处方应保留两年备查。医疗单位购买精神药物只准在本单位使用，不得转让。

    （二）药物依赖性的治疗（戒毒）

    依赖性的治疗包括控制戒断症状（身体依赖性）和防止再次自我用药（精神依赖性）。仅靠药物往往不能完全戒除依赖性，需要在社会、心理等多方面采取综合措施。

    1、阿片类依赖性

　　治疗目标有两个，其一，帮助病人从依赖状态变成无毒状态(drug-free)；其二，帮助病人维持无毒状态。完整的阿片脱瘾治疗应包括三方面：脱瘾或控制戒断症状；身体康复和心理康复；复吸预防。脱瘾(detoxification)治疗是一个逐渐清除体内药物，减轻主观痛苦，减少戒断症状和预防中止药物后产生健康风险的过程。每一个进入脱瘾治疗的病人具有不同的药物滥用背景，要求制订针对每个病人的综合治疗方案。目前，临床上有意义的戒毒方法主要有以下几种。

    （1）阿片类递减法 常用美沙酮、α-乙酰美沙醇、丁丙诺啡等。美沙酮与阿片受体亲和力高，作用维持时间长，成瘾潜力小等特点；口服美沙酮可控制戒断症状，治疗前期比较平稳，但随着剂量递减以及到了撤药期，患者可出现不同程度的戒断症状。

    （2）可乐定疗法 可乐定可抑制NE释放，在戒断反应时它可抑制蓝斑核NE神经元的兴奋，控制部分戒断症状。住院治疗的接受性较好，脱瘾率较低。可乐定对一些戒断反应体征有抑制作用，但对戒断反应中主观感受如肌肉酸痛、失眠、焦虑和觅药行为作用欠佳。其副作用有体位性低血压、嗜睡、乏力等。目前，有第二代α2受体激动剂洛非西定(lofexidine)在国外用于美沙酮递减后的门诊脱瘾治疗药物。

    （3）东莨菪碱综合戒毒法 应用东莨菪碱戒毒是基于戒断反应时往往表现为迷走神经亢进的症状，研究发现东莨菪碱戒毒不仅可控制吗啡成瘾猴、大鼠戒断症状，减轻或逆转吗啡耐受，还可促进毒品排泄。东莨菪碱戒毒较美沙酮和可乐定法有明显优势，具有控制戒断症状快、不成瘾；经心理和焦虑量表评分，表明可部分减轻精神依赖；并且住院治疗脱失率低；脱瘾同时或脱瘾后可迅速进行纳曲酮维持。东莨菪碱的副作用为口干、眼花、尿潴留，剂量较大时需呼吸管理。

    （4）复吸预防 纳曲酮系长效阿片受体拮抗剂，脱瘾后服用纳曲酮可以防止吸毒引起的欣快感，起到屏障作用。纳曲酮预防的成功依赖于坚持服药，有材料显示坚持服用纳曲酮半年以上者只占用药者的20%。

    （5）心理干预和其他疗法 成瘾者伴有不同程度的心理障碍和精神紊乱，通过厌恶治疗，认知治疗和心理矫治等有助于脱瘾和复吸预防。一些扶正固本、活血化淤、清热解毒、补气、镇痛中药对减轻戒断症状和促进机体康复等有一定功效。针灸电针治疗可改善睡眠，增进食欲，减轻肌肉酸痛等作用。

    2、可卡因和苯丙胺类

    可用5-HT3受体阻断药奥丹西隆（ondansetron ）或丁螺环酮（布斯哌酮，buspirone）抑制觅药渴求；对出现的精神异常症状，可用D2受体阻断药氟哌啶醇治疗。

    3、乙醇

    可试用5-HT3受体阻断药抑制精神依赖性。也可用双硫仑（disulfiram）辅助戒酒，该药可使乙醇代谢阻断于乙醛进一步氧化阶段，血中乙醛浓度增高使饮酒者感到难受，产生厌恶感而增强戒酒的决心，称为厌恶疗法，但双硫仑的不良反应较重。