提要：  药物滥用（成瘾）是一种大脑的疾病，是由于长期滥用成瘾性物质所引起的一种大脑神经细胞形态结构、生物化学和功能改变的大脑慢性疾病。其特点表现为病程呈慢性、复发性经过，并伴有明显的心理、行为障碍和/或法律等诸多方面的问题。药物滥用（成瘾）机制的研究，目前主要集中于脑奖赏系统，以及与情绪活动和记忆有关的杏仁核及海马。遗传学的研究显示，尝试毒品更多地与家庭和环境因素有关，但从使用毒品发展到滥用毒品，甚至依赖毒品及成瘾，则与遗传方面的因素关系更为密切，并有望能找到相关的基因。将与情绪活动和记忆有关的杏仁核及海马与使用成瘾物质、渴求感和觅药行为等联系起来，有利于对药物滥用（成瘾）和复吸问题进行深入的研究。相信多学科、多角度和多方位的研究将大大促进我们对药物滥用认识，逐渐揭开其秘密，并发展出新的治疗理论和方法。

    最近10年被称为“大脑的十年”，相关学科诸如神经科学、神经药理学、分子生物学、分子遗传学、脑成像技术和研究方法等的发展，使得人类对自己大脑的了解超过了过去的几百年。特别是有关药物滥用的基础和临床研究成果，均使得我们对药物滥用、依赖和成瘾问题有了更深入的认识，也为其治疗提出了新的理论与方法。本文就有关进展综述如下：

    一、脑成像技术与成瘾的脑部定位研究

    脑成像技术是近年来被广泛用于药物滥用和成瘾研究的脑成像技术，均属非伤害性的检测方法，可透过颅骨用于检测大脑的生物学活动，并显示大脑活动状态下的图像。每项技术各有其优点，可分别反映大脑结构和功能活动的信息。综合使用两种或两种以上的方法，如将显示大脑活动的分子或受体部位的PET图像与显示大脑详细结构的MRI图像相结合，便可得到一种大脑活动的精确定位复合图像。脑成像技术的进展使得科学家能够得到大脑结构的详细计算机图像，了解大脑在进行信息传递和接受各种刺激（如滥用药物或接受药物滥用治疗）时的神经生物学变化 [1]。目前被应用于药物滥用研究方面的脑成像技术主要有：

    1、正电子发射X光断层摄影（positron emission tomography，PET）：

    通过探测注入体内的放射性示踪物（药物、葡萄糖等体内物质），获得用计算机处理后的大脑二维或三维分布图像。应用不同的标记物，可以观察到不同区域活体脑组织的活动情况，如血流量、氧和葡萄糖的代谢情况，以及药物分布的浓度等，使科学家了解到更多的关于活体脑组织的生理和神经化学。在药物滥用研究中，PET常被用于确定脑内毒品和神经递质的作用部位，以及确定毒品占据受体的时间和离开脑组织的时间。PET也被用于研究慢性药物滥用时、戒断期间和渴求感出现时大脑的变化。另外，PET也被用来评估对药物滥用者进行药物治疗或行为治疗时脑部的反应。

    2、单光子发射计算机X光断层摄影（single photon emission computed tomography，SPECT）：
 
    与PET相似，但示踪剂的种类有限，且消退较慢，故实验和重复实验周期较PET长。SPECT对研究人员的技术和医学要求不高，费用也较PET低，但脑部成像不如PET，特别对深部脑组织的结构。在药物滥用研究中，SPECT通常可用来解决PET所能解决的问题。
 
    3、核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和功能性核磁共振成像（functional MRI，fMRI）：

    无需放射性示踪剂，仅利用磁场和电磁波产生高质量的大脑二维或三维图像。利用MRI可以形成大脑表面和深部脑结构的高质量细微解剖图形，并可动态观察脑结构的变化。fMRI是近年来观察动态脑血流图像的技术，可快速记录每秒钟大脑活动的图像，将病人在完成工作任务或遭受各种刺激时的大脑活动拍成“电影”，如精密地记录大脑被激活和激活持续状况，观察到病人在思考、感觉或对实验条件进行反应时大脑不同部位的同步或持续活动情况。

    4、脑电图（electro-encephalography，EEG）：

    近年来脑电图技术的发展增强了它同时记录整个脑活动的能力。EEG能确定脑的不同部位和深度的脑电活动，跟踪与药物滥用相关的现象，如欣快感、渴求感等。据此可确定出现欣快感和渴求感时脑的活动部位和活动模式。EEG的最大优点时速度快，能及时记录使用药物后所发生的、复杂的神经活动模式。最大缺点是不能像fMRI和PET一样提供立体图型。研究者常将EEG的脑电活动图形与MRI的扫描图形结合起来，以更好地定位脑的活动。

    利用上述脑成像技术，药物滥用研究者对药物和自然奖赏、欣快感和渴求感，以及滥用药物对神经递质的影响进行了广泛的研究。研究发现：

    1、脑奖赏通路（reward pathway）：

    近来的研究进一步证实，大脑内存在有一个奖赏通路，主要结构包括：腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）、腹隔核（nucleus accumbens）和前额叶皮层（prefrontal cortex）。VTA由含多巴胺递质的多巴胺神经元组成，通过神经纤维与腹隔核和前额叶皮层相联系，并通过神经纤维释放多巴胺递质将信息传递到腹隔核和前额叶皮层。在受到自然奖赏刺激，如进食、饮水、性交和哺育行为时，该通路被激活，机体同时也出现好的感受和体验。研究发现，电刺激该通路时机体会出现类似自然奖赏刺激时的效果，但其强度较自然奖赏刺激强度大。所有成瘾性物质均直接或间接作用于该通路，说明毒品成瘾与该通路被激活关系密切。目前，科学家已了解到许多脑奖赏通路与成瘾的生物化学、细胞学和分子学的基础。如自然奖赏是通过行为反射促进多巴胺递质的释放，电刺激是通过电流促进多巴胺递质的释放，滥用药物则是直接模拟多巴胺的作用或促进多巴胺递质的释放。研究也同时证明，与成瘾有关的渴求感也与脑奖赏通路密切相关。

    2、依赖（dependence）与成瘾（addiction）：

    依赖与成瘾是两个界限模糊和经常被混用的概念。近来的研究发现，依赖和成瘾在大脑内分属不同的部位。就阿片类物质而言，与依赖相关的主要是与痛觉有关的脑干和丘脑等部位，而成瘾则主要是与奖赏有关的奖赏通路（前额叶皮质、腹隔核等）。相关的临床研究也显示，长期使用治疗剂量吗啡镇痛的病人在其原发疾病消除并停止使用吗啡后，可经历一个典型的戒断症状过程，但之后并没有强烈而持久渴求感出现，也不再继续使用吗啡；但对多数药物滥用者来说，一次或几次大剂量地使用毒品（海洛因、可卡因、冰毒或摇头丸等）同时获得“欣快感”后，便可出现强烈的渴求感，虽然没有明显的戒断症状出现，却伴有强迫性的觅药和用药行为 [2]。这一研究结果提示了几个重要的概念：（1）成瘾的主要结构基础是脑奖赏系统；（2）依赖者不一定成瘾，而成瘾者则多为依赖者；（3）治疗剂量和小剂量时一般不激活奖赏系统，大剂量时奖赏系统被激活，而一旦激活便会产生渴求感和强迫性的继续用药行为。

    3、欣快感（euphoria）：

    NIDA赞助的一项应用两种脑成像技术的研究显示，可卡因是通过影响边缘系统多巴胺的正常作用而产生其快感作用的，同时边缘系统也被与可卡因相关的情景所激活。另外，也有研究显示，与正常快感相关的因素如性活动，激活的也是同一个部位。这种部位与性质的重叠对研究开发新的治疗和干预的方法具有重要的意义。

    4、渴求感（craving）：
 
    渴求感是对使用过的成瘾性物质的一种不可抗拒的强烈用药欲望，可被与既往用药有关的环境因素（如吸毒朋友、用具或地点等）所诱发，往往伴有觅药或用药行为。应用fMRI和PET对可卡因滥用者和正常人的对照研究显示：（1）与用药有关的环境因素可诱发可卡因滥用者对可卡因的渴求感，大脑前皮质（frontal cortex）、顶部皮质（parietal cortex）、脑岛（insula）、前带状束（anterior cingulated）、后带状束（posterior cingulated）及边缘系统被激活，正常人则无此现象；（2）性活动录像可诱发可卡因滥用者和正常人同样的局部脑活动图像，且活动图像大部分可卡因渴求感时相重叠，但可卡因滥用者兴奋水平比正常受试者为低；（3）自然风光录像不能诱发可卡因滥用者和正常人的渴求感脑部活动图像；（4）可卡因相关因素所诱发的渴求感可伴有可卡因引起的如轻度头晕、心率加快、轻度快感（"high"）等躯体感觉。Childress博士认为，与可卡因相关的因素激活了大脑边缘系统的杏仁核（amygdala）和前带状束（anterior cingulate） [3]。说明可卡因的渴求并不仅仅与奖赏通路有关，还与杏仁核和前带状束有关，与情绪反应、信息处理和工作记忆有关，可卡因“改写”了正常的情绪驱动参数。边缘系统的这两个部位参与了心境（mood）控制、情绪反应（emotional response）和奖励学习（reward learning）机制，这两个部位在建立环境信息和生物学的重要刺激如食物、性及疼痛的联系上也起着重要的作用。这两个部位还与行为、快感奖赏相关的伏隔核相联系，使得对快感的奖赏体验和认识，以及寻找机会获得快感成为可能。Stein博士认为，这将给可卡因使用者的决策带来严重的后果 [4]。目前所了解的有关学习、记忆和情绪的知识，有可能被用于诱发渴求感、发展恰当的治疗药物和用于行为治疗和认知治疗 [5]。

    二、毒品对神经细胞、递质和受体的影响

    多年来人们一直认为，毒品对中枢神经系统的影响主要是功能性的，一般不会造成神经细胞形态和结构的损害。但近年来的研究显示，所有被滥用的药物都具有神经毒性，可造成神经细胞形态和结构的改变，进而影响其功能。这种形态、结构和功能的损害甚至是慢性的、永久性的和不可逆转的。

    1、对神经细胞形态和结构的损害：

    对大鼠脑部VTA部位多巴胺神经元的形态学研究发现，长期使用吗啡后，VTA部位的多巴胺神经元体积皱缩3/4，其合成、储存和释放多巴胺的能力也明显降低。另有研究发现，长期使用阿片类物质可使神经细胞树突和突触变性坏死，数量也明显减少，同时信息传导的通路与功能也相应减退；而长期使用兴奋剂则可使神经细胞树突和突触变性坏死，但却在其它部位生长出新的神经末梢，建立新的信息传导。John F. Marshall发现，中等剂量反复使用甲基苯并胺可使小鼠大脑感觉区的锥体细胞、多巴胺神经细胞及5—羟色胺神经细胞的神经末梢死亡，其死亡原因可能是使用甲基苯并胺后的高热和过度运动。

    2、对神经递质的影响：

    一项利用PET脑成像技术对脑内多巴胺含量的研究显示，长期使用甲基苯并胺可使脑多巴胺含量明显减少，其减少的程度接近帕金森氏病。研究发现，甲基苯并胺可降低纹状体突触体的多巴胺转运功能。单次和反复使用甲基苯并胺后，纹状体突触多巴胺运输的明显减少分为两个时相（第一期和第二期），其减少分别为33%，78%。第一期减少的机制与多巴胺转运蛋白功能暂时缺乏有关，第二时期减少则与多巴胺受体被激活、高热和自由基的形成有关 [6]。进一步搞清这两种多巴胺的减少机制对认识滥用甲基苯并胺所导致的短期和长期后果非常重要。

    三、药物滥用遗传学研究

    有关药物滥用遗传学的研究主要包括家系调查、双生子研究、寄养子研究、分子生物学和分子遗传学研究等。目前的许多研究均提示和支持遗传因素在药物依赖中起到一定的作用。

    1、双生子研究：
   
    对单卵和双卵双生子的研究，有利于了解遗传因素在药物的使用、滥用和依赖中所起到的作用。美国国立药物滥用研究所（NIDA）流行、服务和预防研究分部的Naimah Weinberg认为，双生子的研究揭示了在药物的使用、滥用和依赖的发展过程中，遗传因素和环境因素作用和相互间的关系。单卵孪生（monozygotic）的双生子享有完全相同的遗传基因，处于相同的环境影响之中，其遗传因素对药物滥用的影响应该是一致的，即同时滥用药物或不滥用药物的比率相同。双卵孪生（dizygotic）享有不完全相同的遗传基因，但处于相同的环境影响之中，其遗传因素对药物滥用的影响应该是有差异的，即同时滥用药物或不滥用药物的比率的一致性应该较小。比较单卵孪生和双卵孪生双生子药物滥用的一致性程度，研究者便能估计出遗传基因对药物滥用的影响程度 [7]。NIDA支助的研究者，弗吉尼亚医学院的Kenneth Kendler和Carol Prescott博士调查了1934对年龄在22—62岁之间，使用大麻和可卡因的女性双生子，发现使用、滥用或依赖大麻或可卡因的双生子，单卵孪生的比率要比双卵孪生高。Kendler认为，家庭和社会环境因素在决定个体是否使用毒品上是有影响的，但在决定个体在从使用毒品到滥用或者依赖毒品的发展过程中，遗传因素有着较大的作用。就可卡因的使用而言，单卵孪生的一致率为52%，双卵孪生为42%；就可卡因滥用可卡因而言，单卵孪生的一致率为47%，双卵孪生仅为8%；就可卡因依赖可卡因而言，单卵孪生的一致率为35%，双卵孪生为0。Kendler认为，滥用和依赖具有高度的遗传性，无论是可卡因还是大麻的滥用与依赖，其遗传因素的影响在双卵孪生和单卵孪生的双生子中占60—80% [8][9]。哈佛大学（Harvard University）的Ming Tsuang博士和他的同事在一项由NIDA支助的，对1874对单卵孪生和1498对双卵孪生的双生子的研究中发现，遗传因素对不同毒品和不同性别的影响程度是不同的。对男性而言，遗传因素对滥用那一种毒品的影响较强。遗传因素对滥用大麻、镇静剂、兴奋剂、海洛因或阿片和致幻剂是有影响的。除致幻剂之外，每一种毒品都有自己独特的遗传影响因素，其中海洛因滥用的遗传影响因素远大于其它毒品 [10]。NIDA的Marianne van den Bree和Roy Pickens研究了188对双生子，其中男性单卵孪生56对，双卵孪生66对；女性单卵孪生38对，双卵孪生28对。结果显示对多数毒品来说，遗传因素对滥用毒品、依赖毒品的影响远较使用毒品为强，且对男性的影响远较女性大。遗传因素影响在单卵孪生和双卵孪生双生子之间的差异，女性为47%，男性为79% [11]。

    对双生子的研究结果使我们在了解遗传因素对药物滥用影响的作用方面取得了重要的进展，尽管它还不能告诉我们某个个体滥用药物的危险有多大，但对帮助我们确定可能滥用各种药物缺陷的人群是极有价值的。

    2、基因研究：

    Virginia大学的Jay Hirsh博士及其同事的研究阐明，果蝇的生物钟和对可卡因的敏感性之间有着一种联系，即失去生物钟基因的果蝇变得对可卡因不敏感 [12]。湖南医科大学精神卫生研究所赵敏、杨德森、郝伟等用聚合酶链式反应（PCR）技术结合限制性片段长度多态性（RFLP）分析技术，检测99名海洛因依赖者和80名正常对照者的5—HT2A受体基因1438A/G多态性的基因型和等位基因频率，发现海洛因依赖者5—HT2A受体基因1438A/G多态性基因型A1/A2的频率较对照组高。提示5—HT2A受体基因1438A/G多态性基因性可能与海洛因依赖的易感性有关 [13]。Berrettini及其同事研究了阿片受体基因OPRMI的顺序变异与物质依赖的关系，从物质依赖个体中成功地发现了与药物滥用相关联的显性基因 [14]。目前，云南省药物依赖防治研究所正与美国哈佛大学医学院合作，进行海洛因依赖者的分子遗传学研究，以期能找到与海洛因依赖相关的基因。

    四、结 语

    神经科学的有关研究均提示，药物滥用（成瘾）是一种大脑的疾病，是由于长期滥用成瘾性物质而引起的一种大脑神经细胞形态结构、生物化学和功能改变的大脑慢性疾病，其特点表现为病程呈慢性、复发性经过，并伴有明显的心理、行为障碍和/或法律等诸多方面的问题。关于药物滥用（成瘾）形成机制的研究，目前也主要集中于脑奖赏系统，以及与情绪活动和记忆有关的杏仁核及海马。神经生理学的研究显示，成瘾物质的作用部位主要集中于由腹隔核、腹侧被盖区和前额叶皮质组成的脑奖赏系统，产生较生理奖赏更为强烈的奖赏效应；神经病理学的研究显示，成瘾物质作用于脑奖赏系统后，改变了该系统神经细胞结构、形态与功能；神经生物化学的研究显示，成瘾性物质的作用主要与脑内多巴胺系统、内源性阿片肽系统、5-羟色胺系统、肾上腺素能系统、胆碱能系统及GABA系统等的质与量的改变，以及相互之间的动态平衡失衡密切相关；神经影像学的研究显示，滥用成瘾性物质者与正常人相比，其不同时期的脑影像学特点具有明显的差异；神经电生理研究也提示，滥用成瘾性物质的动物和人与正常动物和人相比，其脑内相应神经核团的电生理活动也有明显的差异。遗传学的研究显示，尝试毒品更多地与家庭和环境因素有关，但从使用毒品发展到滥用毒品，甚至依赖毒品及成瘾，则与遗传方面的因素关系更为密切，并有望能找到相关的基因。近来，有人将与情绪活动和记忆有关的杏仁核及海马与使用成瘾物质、对成瘾物质的渴求感和觅药行为等联系起来，以求对药物滥用（成瘾）和复吸问题进行深入的基础研究。相信这种多学科、多角度和多方位的研究将大大促进我们对药物滥用认识，逐渐揭开其秘密，并发展出新的治疗理论和方法。

参考资料：

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