【摘要】成瘾性疾病是指患者对某种药物或行为产生依赖性，使其身心健康受到严重影响的一类疾病。对此疾病的治疗除了非药物疗法如行为、心理矫正外，药物治疗也是一个重要环节。非依赖性药物对某些成瘾性疾病的身体依赖症状表现出一定疗效。对成瘾性疾病的发病机制及上述药物的治疗作用进行探讨。

　　【关键词】抗癫痫药 抗胆碱药 成瘾性疾病 戒断症状

　　成瘾性疾病［1］是指患者对某些药物或行为产生依赖性，使其身心健康受到严重影响的一类疾病。其独具特点的临床表现显示这是一类多因性疾病。该病临床表现主要有精神依赖性和身体依赖性，精神依赖性是成瘾性疾病的主要症状及特征。药物或行为引起的欣快感强化了脑内愉快中枢的记忆，形成一种奖赏机制，可使成瘾者产生难以抑制的渴求感。身体依赖性一般发生于滥用中枢活性物质如阿片类药物、镇静催眠药及酒精滥用者身上。患者连续用药产生依赖性后如果突然停药，不仅有强烈的不适感，还伴有严重的躯体症状，此即戒断症状。该症状具有自限性，多在断药后1～2周内逐渐减轻、消失。目前，成瘾性疾病被认为是一种慢性复发性脑病，发生机理较为复杂，治疗上尚缺乏完善的理论指导，药物辅助治疗并无统一的用药方案或模式，除了美沙酮等替代疗法外，非依赖性药物在防治成瘾性疾病方面亦呈现较好的疗效。现综述如下。

　　1 海洛因对机体的影响

　　1999年，李利华等［2］首次运用人体材料，对20例海洛因成瘾死亡者尸体进行了尸体解剖和病理组织学检查，他们发现，检材的各器官并发慢性感染性疾病，主要表现为支气管肺炎、肺脓肿、慢性肝炎、脾淋巴结及淋巴组织反应性增生；肾上腺皮、髓质细胞数量显著减少，髓质嗜铬颗粒数量和密度降低［3］；神经细胞呈慢性变性、坏死等。同时，他们还对神经、内分泌、免疫系统进行了透射电镜观察发现，中枢神经系统神经细胞内各种细胞器减少，线粒体肿胀，嵴断裂，内质网扩张，神经纤维数量减少；内分泌系统神经内分泌细胞和神经内分泌颗粒减少，甲状腺滤泡上皮胞浆内细胞器减少，肾上腺皮质胞浆内可见多量溶酶体、脂滴、滑面内质网和脂褐素，并可见髓鞘样结构；免疫系统淋巴细胞数量减少，胞浆成分减少，死亡细胞增多。而胰岛与其它内分泌器官的变化不一致，胰岛细胞神经内分泌颗粒丰富，可见脂质部分细胞内分泌颗粒减少［4］。这说明海洛因成瘾者病理组织学主要呈急、慢性变性、坏死及萎缩、退变等改变。

　　2 治疗方法

　　2.1 替代疗法  美沙酮是人工合成的强阿片μ受体激动剂，起效慢，持续久，欣快感较弱。是替代疗法中最常用的替代药物。

　　2.1.1 单纯脱毒治疗  美沙酮用于脱毒治疗可在数周内逐渐停用，若停药的速度过快，则可能出现戒断症状，进而导致重新使用非法药物，陷入另一个滥用—复吸循环。对出现戒断体征的病人，首剂用20mg，每周按3%减量，门诊病人有效率为40%，住院病人有效率80%［5］。

　　丁丙诺啡因其能长期占据μ受体，避免戒断症状，也可应用。

　　2.1.2 药物维持治疗  药物维持治疗中最为常用的方法是激动剂美沙酮。美沙酮本身也有成瘾性，服用过量也可中毒，且每天要去指定的美沙酮服药点服药较为不便，即使是接受美沙酮维持治疗（MMT）的患者，其一年后的保持率也只有60%。乙酰美沙醇（LAAM）及丁丙诺啡也有明确疗效。LAAM服用1次可以在2～4d内控制症状及渴求，丁丙诺啡在断药时不会产生严重戒断症状，与美沙酮比具有优势，但使用时间不长，完全评估其疗效尚需时间。

　　2.2 非依赖性药物的治疗作用

　　2.2.1 抗癫痫药对身体依赖性的防治作用  成瘾性疾病戒断症状的临床表现，随原因不同而各有差异。一般说来戒断症状是中枢神经系统反跳兴奋或抑制的结果，植物神经系统功能紊乱，相关神经核团如蓝斑核等异常放电所制。抗癫痫药具有抑制神经元异常放电及阻止异常冲动传播的药理作用。临床应用苯妥英钠400mg·d-1的剂量用于控制海洛因、酒精、苯丙胺成瘾者的戒断症状均有好的疗效。另有报导苯妥英钠对治疗阿片类依赖者过程中，能有效减少美沙酮等替代品的使用时间，且不影响疗效［6］。近年来许多文献报导了另一种非依赖性抗癫痫药卡马西平也可改善戒断症状，如镇静催眠药、酒精依赖性、阿片类依赖性及混合使用多种依赖性药物的戒断反应。卡马西平合并氯氮平或泰必利治疗阿片类成瘾者，发现对躯体戒断症状的疗效十分理想［7，8］，对海洛因急性脱瘾后的稽延性戒断症状如失眠、乏力、疼痛、易激惹、抑郁或焦虑等也有明显的改善作用。

　　2.2.2 抗胆碱药对吗啡成瘾的治疗作用  鉴于吗啡阻断乙酰胆碱的释放是戒断综合征发生的重要机理之一，因此在吗啡戒断症状期间可应用抗胆碱药治疗。本世纪初抗胆碱药物莨菪类药物在国外就已应用于戒毒治疗。由于中毒剂量的莨菪药物疗效有限，副作用大，并可引起死亡，40年代后，莨菪药物逐渐从戒毒中被淘汰。80年代以后，人们又重新注意到神经递质乙酰胆碱及其抗胆碱药物在阿片类化合物成瘾症状中的作用，并利用不同的动物从机理和作用上对两者关系进行研究，得到一些肯定的结论。抗胆碱药物阿托品和美加明治疗纳络酮催瘾大鼠的戒断综合征，结果发现药物显示出双相作用，即戒断症状初期，阿托品和美加明不能显著缓解戒断综合征，随着戒断时间的延长，抗胆碱药物有效地减轻了戒断综合征。因为在戒断反应发生期间所有突触受损程度不同，所有突触的恢复程度亦不同，因而在戒断的早期和后期使用抗胆碱药物的治疗结果则不一致。

　　在吗啡成瘾期间，胆碱能受体处于超敏状态，使用抗胆碱药物可以缓解戒断综合征的全部症状，但所用的药物都有双相作用。在吗啡耐受期间该药可拮抗吗啡阻断胆碱能释放乙酰胆碱的作用，使胆碱能神经不产生超敏性，而当出现戒断症状期间，大量的乙酰胆碱被释放时，抗胆碱药又能拮抗胆碱能的这种活性。在戒断症状的早期治疗，能明显缓解戒断症状的严重程度。

　　2.2.3 中医中药与戒断综合征  通过570例观察，发现益安口服液能有效控制戒断症状，用药后积分逐日明显下降；渴求感、焦虑、流泪、骨及肌肉疼痛、腹痛、腹泻、失眠等主要戒断症状显著缓解［9］。益安回生口服液与美沙酮对比，症状量表评分及脱毒率比较无显著性差异，但出院1个月后，复吸率前者明显低于后者［10］。另有文献报导运用正通宁冲剂与可乐定对照各100例，结果显示，前者总有效率95.0%，后者总有效率71.0%，有高度显著性差异［11］。使用解毒脱瘾胶囊131例与丁丙诺啡125例对照，前者治愈率为95.3%，后者为87.2%，差异显著，且二者逐日递减积分对比，有高度显著性差异［12］。

　　3 作用机制的探讨

　　成瘾性疾病的神经生物学机制已有了较为深入的研究。.海洛因对大鼠尾核头部神经元单位自发放电频率有明显影响。阿片类成瘾戒断症状的发生与蓝斑核异常放电有密切关系，而可卡因能使神经细胞出现异常“点燃”性电活动。分子生物学研究发现，可卡因、尼古丁及酒精滥用者脑内的阿片受体有明显变化，阿片受体参与了苯丙胺及大麻类的精神效应。这些现象反映了不同原因的成瘾性疾病之间可能存在着错综复杂的内在联系，内源阿片系统的异常与阿片类及其他一些药物的成瘾性形成有关。研究表明，尽管不同原因成瘾性疾病的形成有其特殊的分子生物学机制，神经元的放电异常可能是其发病机制中的最终共同点。这可以解释成瘾者在出现戒断症状时及间歇期伴有高比例脑电图异常的现象。

　　吗啡成瘾的作用机制非常复杂，涉及到各种神经递质，如5-羟色胺、儿茶酚胺、多巴胺和乙酰胆碱等。大量的实验研究表明，戒断综合征发生时，中枢神经系统处于高度兴奋的状态，同时，交感神经和副交感神经的活性也增高。吗啡损伤(阻断)了外周和中枢胆碱能突触中乙酰胆碱的释放，因而导致吗啡类化合物戒断综合征的产生。在使用吗啡和其他麻醉止痛剂期间，由于这些麻醉止痛剂阻断了乙酰胆碱的释放，一旦停止使用阿片类化合物或使用麻醉剂拮抗剂时，乙酰胆碱即被突然释放出来，乙酰胆碱的大量释放，导致戒断综合征的产生。

　　4 结语

　　面临毒品泛滥，寻求有效戒毒药物已经成为当务之急，成瘾者停止吸毒后产生的戒断症状虽有自限性，但在戒断治疗中，如不能提供药物以消除急性脱瘾的戒断症状和稽延性戒断症状，常使戒毒失败。另外，由于毒品的泛滥和吸毒方式的变化，众多吸毒者已经不单纯对某种毒品成瘾，而是对多数毒品的混合成瘾，给戒毒治疗带来了很大的困难。再者，用阿片类受体激动剂替代治疗戒除毒瘾常受药源限制，还会因控制不好而形成一种药物依赖取代另一种药物依赖，最终不能达到消除药物依赖性。对于非依赖性药物，抗癫痫药、胆碱能抑制剂等虽然作用机理还没有明了，治疗效果还有待于临床的进一步验证，随着分子生物学、神经生物学的深入研究，可望更深地阐明它们的作用机制，从中寻找到治疗吗啡等依赖的有效药物。

　　【参考文献】

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